Этическая оценка методик проведения исследований

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Как и во всех проспективных исследованиях, в рандомизированных клинических испытаниях получение информированного согласия имеет особую важность. ЭК должны проконтролировать, чтобы информированное согласие испытуемых было получено на всех стадиях исследования (например, в случае изменения протокола исследования, введения новых процедур, появления новой информации — о рисках, благоприятном эффекте или при выявлении токсичности). В таких случаях общего согласия, которое дается в начале исследования, недостаточно. Поскольку при проведении долгосрочного исследования испытуемые могут забыть о ключевых аспектах испытания, можно посоветовать периодически прибегать к подтверждению их согласия.

Несмотря на то, что испытуемые не осведомлены о своей принадлежности к той или иной группе (при слепых методах исследования и в исследованиях с плацебо), они все-таки должны до начала исследования получить полную информацию о форме его проведения, методе назначения лечения (включая возможность попадания в различные группы), о возможных видах воздействия и их последствиях. Согласно этическим нормам, испытуемых необходимо информировать о том, что распределение по группам будет производиться случайным методом, а также о том, что одним из последствий участия в эксперименте может стать получение менее эффективного лечения в одной из групп. Испытуемые должны быть полностью осведомлены о возможности получения экспериментального лечения.

Если альтернативная терапия является плацебо-терапией, испытуемые должны быть предупреждены об этом. Факт предупреждения испытуемых об использовании в исследовании плацебо и о возможности их включения в плацебо-группу «снимает» этический аргумент о введении в заблуждение участников исследования. Кроме того, испытуемым необходимо сообщить о том, кто будет иметь доступ к информации о применении плацебо и активных препаратов.

Например, при двойных слепых исследованиях испытуемых следует информировать о том, что ни они, ни исследователь не будут знать, кто получает плацебо, а кто — экспериментальную терапию.

Поскольку назначение того или иного вида воздействия правомочно только после получения предварительного согласия, испытуемого следует ознакомить со всеми возможными альтернативами воздействия и с имеющейся информацией об их эффективности и безопасности. Следует также поинтересоваться, не является ли участие в исследовании препятствием для участия в других программах или курсах терапии, которые могли бы быть более полезны для испытуемого.

Будущие испытуемые должны быть осведомлены о рисках и некоторых аспектах исходов, в которых нет уверенности. Прежде всего это касается испытаний I фазы, при которых впервые проверяется на людях безопасность новой терапии. Члены ЭК должны удостовериться в том, что об этих рисках и неясных моментах информированы будущие испытуемые, а также в том, что информация будет предоставляться испытуемым в течение всего периода проведения исследования. Особенно уязвимые испытуемые, например безнадежно больные, возможно, с большей вероятностью, чем остальные, захотят подвергнуться рискам в надежде на благоприятный результат экспериментального лечения. ЭК должны гарантировать защиту интересов таких испытуемых, требуя от исследователей полного раскрытия информации о рисках и пользе лечения. Испытуемые не должны исключаться из исследований только на основании их уязвимости, ибо подобный подход означал бы лишение их возможности получения благоприятного эффекта экспериментальной терапии.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ И НАБОР ИСПЫТУЕМЫХ

В данном разделе речь пойдет о методах идентификации и отбора испытуемых, а также об оценке этих методов ЭК, что особенно важно при проведении эпидемиологических исследований.

Использование письменных источников для идентификации испытуемых

ЭК несет ответственность за справедливый отбор испытуемых для исследования. Выполняя эту обязанность, ЭК должен изучить методы отбора испытуемых.

Часто испытуемых с конкретными заболеваниями или болезненными состояниями можно идентифицировать при помощи каких-либо письменных источников (реестры онкологических больных, журналы рентгенографических наблюдений, школьные архивы, архивы кадровых служб). В контрольную группу испытуемые могут быть отобраны из той же группы населения, что и в основную (так всегда происходит при проведении рандомизированных клинических исследованиях), или из числа больных, состояние которых не связано с исследуемым заболеванием, или это могут быть добровольцы из местных жителей. Потенциальных испытуемых можно идентифицировать по записям, хранящимся в медицинских учреждениях. При идентификации потенциальных испытуемых с помощью медицинских источников, журналов врачей, записей терапевтов и др., не являющихся общедоступными, члены ЭК должны удостовериться, что соблюдаются следующие условия:

• исследователь получил разрешение лечебного учреждения на доступ к подобным источникам;

• исследователь отчетливо сознает и понимает свою ответственность за соблюдение конфиденциальности полученных данных.

Иногда при проведении эпидемиологического исследования необходимо просмотреть тысячи медицинских записей, чтобы выявить весьма малое число подходящих для исследования испытуемых. В настоящее время еще не достигнуто единства мнений в вопросе о том, необходимо ли исследователю получать согласие всех пациентов, сведения о которых исследователь будет просматривать, или только тех немногих, которые отобраны для исследования. В некоторых случаях помощь может оказать отдел статистики при медицинском учреждении, уже имеющий доступ к данным, который может изучить источники и выявить подходящих испытуемых, а уже после этого можно получить их согласие на участие в исследовании. При наличии систем автоматизированного хранения источников требуется просмотр всех записей. Однако, если записи не компьютеризированы, члены ЭК должны решить, на каких условиях можно разрешить исследователю просмотр медицинских или других записей для поиска ограниченного числа подходящих субъектов. Одним из факторов, которые необходимо учитывать, является степень конфиденциальности информации, которая может оказаться в записях. Например, идет ли речь о переломе лодыжки или об абортах? О лечении ангины или венерической болезни? Другим фактором, который нужно принимать во внимание, является характер информации, которую исследователь желает получить от лиц, избранных в качестве испытуемых.

В некоторых странах лечебные учреждения извещают своих пациентов в момент приема или начала лечения о том, что:

• их история болезни может потребоваться для научных целей;

• будут приняты меры предосторожности, гарантирующие уважение личности и конфиденциальность записей при их использовании исследователями. Некоторые лечебные учреждения предоставляют пациентам возможность дать согласие или отказаться от использования их историй болезни.

Если исследование, проводится в больницах, то большинство ЭК требуют, прежде чем обратиться к потенциальному испытуемому, получить разрешение его лечащего врача, особенно когда речь идет о возможности медицинских или иных противопоказаниях к его участию. Если пациент является потенциальным испытуемым и находится в больнице, кто-либо из персонала больницы может предупредить его о предстоящем приглашении к участию в исследовании или исследователь может обратиться к этому пациенту после консультации с его лечащим врачом.

Если пациент уже выписался из больницы, то можно рассмотреть несколько вариантов, применяемых в разных странах. Большинство ЭК требуют получения предварительного согласия лечащего врача до того, как обращаться к потенциальному испытуемому.

Во-первых, исследователь может направить пациенту письмо с описанием целей исследования и просьбой ответить почтовой открыткой, согласен ли он (она) участвовать в нем. Эффективность подобной методики зависит от числа полученных ответов.

Во-вторых, — пригласить пациента участвовать в исследовании, направив письмо и предложив отослать открытку (позвонить) только в случае отказа участвовать. Если ответ не получен, исследователь может обратиться к этому лицу. Данный метод менее предпочтителен, поскольку требует от потенциального испытуемого предпринять активное действие, чтобы избежать участия в исследовании, и не предусматривает других путей выхода из ситуации. В результате субъекты могут помимо своего желания оказаться участниками исследования, если, например, они не получили письмо, не умеют читать по-русски или просто не разобрались в инструкции. При использовании данного подхода в некоторых видах исследований, например, если изучаются методы лечения заболеваний, передающихся половым путем, психических расстройств, пристрастия к наркотикам или алкоголю, также возникает проблема вторжения в частную жизнь.

Третий, часто используемый подход заключается в том, что лечащий врач (не исследователь) направляет письмо пациенту с информацией об исследовании и приглашением принять в нем участие. Этот метод эффективен, если в исследовании участвует относительно небольшое число лечащих врачей, которые желают сотрудничать с исследователем. В этом случае следует ожидать высокого процента ответов, поскольку пациент часто считает важным для себя факт обращения к нему лечащего врача. ЭК должен рассмотреть, не приведет ли применение указанного метода к принуждению или чрезмерному давлению на потенциальных испытуемых.

Наконец, исследователь может лично направить письмо потенциальному испытуемому с объяснением целей и приглашением потенциального испытуемого для беседы. Поскольку в этом случае имеет место обмен мнениями между субъектом и исследователем, данный метод позволяет субъекту принять информированное решение о своем участии. Хотя риск давления со стороны исследователя остается, в целом рассматриваемый метод позволяет испытуемому лучше понять цели исследования, важность своего участия, процедуры защиты конфиденциальности и что потребуется от него как участника. При использовании этого метода процент ответов обычно самый высокий, хотя иногда люди негативно относятся к наличию у исследователя прямого доступа к их адресам и телефонам, особенно при исследовании проблем, требующих деликатности.

Реклама, предназначенная для отбора испытуемых

Один из методов отбора испытуемых заключается в использовании рекламных объявлений, отправляемых по почте или публикуемых в газетах и журналах. Сама по себе практика рекламы для отбора испытуемых не вызывает возражений. Тем не менее при использовании рекламы члены ЭК должны изучить информацию, содержащуюся в рекламных текстах, а также способ их подачи и определить, обеспечивает ли процедура отбора испытуемых их адекватную защиту. Экспертиза ЭК необходима для того, чтобы гарантировать, что публикуемая информация не вводит испытуемых в заблуждение, особенно, если обследованию подлежат лица с тяжелыми заболеваниями или психическими расстройствами, а также малообеспеченные граждане.

Любые рекламные объявления об отборе испытуемых должны ограничиваться следующей информацией:

• Ф.И.О. исследователя и его адрес;

• задачи исследования в сжатой форме, критерии отбора испытуемых;

• недвусмысленное и правдивое описание поощрений, предусмотренных для испытуемых за участие в исследовании (например, денежные компенсации или бесплатное лечение);

• место проведения исследования и контактное лицо для получения дополнительной информации.

Если исследование включает изучение действия лекарственных средств или приборов, не следует использовать утверждения в открытой или неявной форме об их безопасности или эффективности, или о том, что действие этих лекарственных средств или приборов равнозначно либо превосходит действие любых других лекарственных средств или приборов.

Оплата участия в исследованиях

Другим методом отбора испытуемых для участия в исследовании является оплата участия. В таких случаях ЭК должны рассмотреть как размер, так и предлагаемую форму оплаты, чтобы убедиться в том, что материальная заинтересованность не является решающим фактором при принятии испытуемым решения об участии в исследовании. Подобные проблемы могут возникнуть, например, если весь объем платежа предусматривается к оплате после завершения исследования, или если вознаграждение необычайно велико. Вознаграждение должно лишь отражать степень риска, неудобства и дискомфорта, связанных с исследованием.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ИСПЫТУЕМЫХ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНУЮ И КОНТРОЛЬНУЮ ГРУППЫ

Выбор формы проведения исследования зависит главным образом от целей и характера исследования. Правильно выбранная методология предполагает такую форму его проведения, которая сводит к минимуму погрешности как в распределении в группы лечения (например, при помощи рандомизации), так и в оценке полученных результатов.

К появлению погрешностей в исследовании может привести излишняя надежда на успех одного из видов лечения или на истинность конкретной гипотезы, что может отразиться на оценке полученных результатов. Чтобы не допустить этого, применяется уже признанный метод проведения контролируемых исследований, в которых испытуемых разделяют как минимум на две группы: на тех, кто получает экспериментальное лечение (экспериментальная группа или группа лечения), и тех, кто такого лечения не получает (контрольная группа).

Рандомизация

Чтобы минимизировать возможность сознательного или неосознанного отбора в экспериментальную группу какого-то одного типа испытуемых (например, наиболее образованных или наиболее здоровых), применяется признанная практика случайного распределения испытуемых в экспериментальную и контрольную группы, если не существует серьезных научных или этических причин для обратного. Этически оправданной является возможность разумного применения нулевой гипотезы (предположения о том, что эффект от участия в экспериментальной и контрольной группах является одинаковым).

Иногда испытуемые попадают в экспериментальную или контрольную группу с самого начала своего участия в исследовании и остаются в этих группах до его завершения. Такая форма проведения исследования называется «параллельным контролем». Иногда каждому испытуемому предоставляется возможность сначала находиться в экспериментальной группе, а затем — в контрольной, и наоборот. Такую модель исследования называют «перекрестной». Для адекватного применения перекрестного метода требуется соблюдение следующих условий:

• патологическое состояние или заболевание должно быть устойчивым и даже при улучшении состояния не излечиваться полностью путем экспериментального или контрольного лечения;

• при смене лечения и переходе испытуемого в другую группу не должно возникать эффекта «переноса» (например, при изучении лекарственных средств требуется определенное время для того, чтобы исчезли все «следы» предыдущего вида лечения прежде, чем будет применен другой вид терапии).

К сожалению, очень часто бывает трудно доказать, что эти условия выполняются.

Независимо от формы проведения большинства контролируемых исследований наиболее распространен метод случайного распределения испытуемых в лечебные группы. Рандомизация более предпочтительна, поскольку исключает сохраняющиеся в других методах погрешности при отборе испытуемых для определенного вида лечения.

Случайный отбор

(син.: случайная выборка) — Random selection (син.: random sampling)

Метод создания репрезентативной и несмещенной выборки лиц из более крупной популяции. Случайный отбор, не связанный с отнесением участников к группам сравнения, часто используют в поперечных и когортных исследованиях. Метод редко используют в рандомизированных контролируемых испытаниях. Однако в ранних публикациях термин «случайный отбор» иногда употребляется вместо термина «случайное отнесение участников испытания к группам» или «рандомизация».

Поочередное распределение в ту или иную группу каждого последующего испытуемого, который дает на это свое согласие, или распределение испытуемых по лечебным группам в зависимости от даты поступления в больницу не является подлинно случайным методом распределения.

Если течение болезни (при стандартном лечении, доступном в настоящий момент) предсказуемо или хорошо известно, что применение рандомизации не является этически возможным, альтернативой может быть метод исторического контроля или контроля по архивной статистике. В контролируемых исследованиях состояние испытуемых сравнивается с их собственным состоянием в прошлом при получении ими предшествующего вида лечения. Например, если известно, что летальный исход при данном заболевании составляет 80%, а обычная терапия неэффективна, то экспериментальное лечение с хорошими шансами на успех (например, полученными в исследованиях на животных) можно было бы предложить всем подходящим испытуемым, выявленным исследователями. Если нулевая гипотеза не может быть разумно применена, то просить испытуемых согласиться с распределением в контрольную группу (без лечения) может быть этически неприемлемо.

В некоторых случаях применение исторического контроля может привести исследователей к ошибочным выводам. Поскольку изменяющийся образ жизни может повлиять на результаты лечения, применение исторического метода для доказательства эффективности нового вида лечения может направить исследователей по ложному пути. С помощью такого метода особенно трудно установить наличие слабо выраженного эффекта лечения.

Плацебо

Чтобы свести к минимуму возможность погрешностей, вызываемых влиянием убеждений или надежд исследователя на оценку им реально получаемых данных, исследователей можно держать в неведении о том, кто именно из испытуемых включен в каждую лечебную группу. Аналогичным образом, надежду испытуемых на излечение или боязнь развития побочных реакций может вызвать у них улучшение или ухудшение состояния, не связанное с получаемым лечением. Более того, считается общепризнанным, что значительное число пациентов испытывают улучшение состояния независимо от лечения. Чтобы уменьшить вероятность воздействия субъективных факторов на реакцию испытуемых, общепринятой является практика, когда испытуемым не сообщают, является ли лечение, которое они получают, экспериментальным или контрольным. В ходе клинических исследований испытуемым из контрольной группы могут назначить либо обычное лечение, либо, если таковое недоступно или неадекватно, — плацебо. Использование плацебо считается неприемлемым, если имеется эффективная терапия, которую испытуемые могли бы получить для уменьшения выраженности симптомов или облегчения тяжелого состояния.

Когда исследователь и испытуемые не знают, какое лечение они получают, эта форма проведения исследования называется «двойным слепым методом исследования». Во всех случаях, когда исследователь не знает, какое лечение получают испытуемые, важно предусмотреть возможность получения доступа к информации о лечении конкретного испытуемого, если его состояние ухудшилось и требуется медицинское вмешательство. С этой целью обычно назначают независимое лицо, которому дано право в случае возникновения чрезвычайной ситуации вскрыть код, идентифицирующий испытуемых. Другой способ, по-видимому, более предпочтительный, заключается в том, что идентифицирующая информация хранится в специально маркированных непрозрачных одноразовых конвертах. Исследователю в случае необходимости предоставляется доступ к этой информации, а невозможность снова запечатать конверт обязывает его внести обоснование вскрытия кодов в индивидуальную регистрационную карту исследования. Описанные процедуры позволяют назначать лечение, не нарушая скрытого характера исследования. Порядок реализации подобных процедур должен быть указан в протоколе исследования.

Владимир Мальцев,
Дмитрий Белоусов,
Татьяна Ефимцева

Продолжение. Начало см. «Еженедельник АПТЕКА», № 34 (305) от 03.09.2001 г.