В третьем раунде выиграло качество

Рекомендациям ВОЗ «Надлежащая практика для национальных лабораторий по контролю качества лекарственных средств» (WHO TRS 902, 2002) (далее — рекомендации ВОЗ) был посвящен доклад заместителя главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств (ЛС), кандидата химических наук Сергея Сура. Он, в частности, отметил, что роль таких лабораторий должна быть определена в национальном законодательстве, а именно: чтобы результаты, предоставляемые лабораторией, могли в случае необходимости стать основанием для применения принудительных и правовых действий. Роль в системе национального контроля качества ЛС такова:

• сотрудничество с национальным уполномоченным органом в период регистрации для проверки методов анализа ЛС, особенно впервые регистрируемых;

• эффективная поддержка национального уполномоченного органа, контролирующего оборот ЛС, а также его инспекционных служб.

Лабораториям необходимо предоставить возможность гарантировать и документально подтвердить правильность полученных результатов и сделанных на их основании выводов, в связи с чем они должны доказать свою компетентность не только национальным уполномоченным органам и их заказчикам, но и производителям, научной общественности и населению.

В своей деятельности лаборатории руководствуются международным и национальным стандартами качества, среди которых:

• требования к испытательным лабораториям EN 45001 (ISO Guaide 25) — Analytical Testing and calibration laboratories; в нашей стране этот стандарт соответствует ДСТУ 3412-96 «Система сертификации УкрСЕПРО»;

• требования к испытательным лабораториям и порядок их аккредитации. ISO 9001-9003 (EN 29000);

• Manufacturing supply and services. PIC PH2/95 Recommendations on a Quality System for Official Medicines Control Laboratories.

Для адекватной и качественной работы лабораторий используют руководство GLP — «Надлежащая лабораторная практика». Это рекомендации по планированию, управлению, проведению, контролю и документированию лабораторных исследований ЛС, имеющие официальный статус в большинстве стран. С помощью выполнения требований GLP получают надежные и правильные результаты лабораторных исследований и выводов относительно качества ЛС.

В работе Государственных лабораторий по контролю качества ЛС есть своя специфика:

• организованы, как правило, уполномоченными регулирующими органами;

• не зависят от производителей, могут входить в состав научно-исследовательских институтов, министерств и ведомств;

• проводят исследование в основном готовых ЛС, реже — активных ингредиентов и эксципиентов;

• не отбирают образцы, а получают их от инспекторов;

• обычно не изучают стабильность ЛС;

• должны иметь возможность контролировать все поступающие на рынок ЛС, а поэтому иметь соответствующий персонал.

С. Сур остановился на изменениях и дополнениях, внесенных в новую редакцию рекомендаций ВОЗ. В частности, введены новые разделы: глоссарий, рекомендации в отношении системы качества, контроля за документацией, оборудования для обработки данных, оборудования и инструментов, требований, предъявляемых к помещениям лаборатории (в частности, к архивным помещениям для хранения документации, образцов для тестирования и эталонных образцов), а также определено такое понятие, как повторяемость измерений. Следует отметить, что в отношении помещений для лаборатории в числе прочих выдвигаются требования надлежащей защиты от неблагоприятных условий, которые могут повлиять на точность и повторяемость результатов исследования. Представляется важным еще один раздел, определяющий наличие в уполномоченных лабораториях оборудования для калибровки, валидации и проверок. Кроме того, введены дополнительные главы: «Модельный сертификат анализа активных фармацевтических ингредиентов, эксципиентов фармацевтических препаратов» и «Оборудование для фармацевтических контрольных лабораторий первого уровня и среднего размера».

В отношении новых положений рекомендаций ВОЗ докладчик отметил, что определены источники финансирования лабораторий по контролю качества ЛС: «Правительство в лице уполномоченного органа, регулирующего оборот ЛС, основывает и содержит лаборатории по контролю качества ЛС». Кроме того, определены меры и процедуры на случай непредвиденных (форс-мажорных) обстоятельств.

Более подробно в новой редакции рекомендаций ВОЗ описана ответственность уполномоченных лабораторий за качество результатов: «Лаборатория или учреждение, в состав которого она входит, должна быть официально уполномочена выполнять возложенные на нее функции и нести ответственность по закону за полученные результаты и сделанные выводы».

Большое внимание уделено системе качества: «Руководство лаборатории устанавливает, внедряет и поддерживает систему качества, которая соответствует сфере ее деятельности… Элементы этой системы должны быть описаны в Руководстве по качеству, которое должно быть доступно для персонала лаборатории и должно храниться и обновляться специально назначенным ответственным лицом из персонала лаборатории.

Система качества должна систематически и периодически пересматриваться руководством или от имени руководства…, чтобы обеспечивать непрерывную эффективность ее упорядочения и применения любых необходимых корригирующих мер. Такие пересмотры должны регистрироваться вместе с подробным описанием любых проведенных корректирующих действий.

Руководство лаборатории должно назначать из штата лаборатории менеджера по качеству, который … должен иметь определенные полномочия и нести ответственность за обеспечение внедрения системы качества и постоянно следовать ее требованиям».

Докладчик подробно остановился на типичных ошибках, возникающих в работе лабораторий территориальных ГИКК:

• неправильная интерпретация результатов анализа, особенно по показателям «Описание» и «Маркировка»;

• в сертификаты вносятся результаты идентификации, которые не могут быть получены на имеющемся в наличии оборудовании;

• числовые величины и количественные показатели ЛС определяются без параллельных испытаний;

• ссылки вместо АНД на сертификат анализа производителя ЛС, использование устаревшей АНД;

• оформление сертификата анализа не по форме, предусмотренной в приказе ГИКК №2-Л от 9 сентября 2002 г.

В конце своего выступления С. Сур перечислил меры, которые будут предприняты ГИКК для усовершенствования работы лабораторий:

• внесение изменений в приказы и инструкции ГИКК с учетом последних рекомендаций ВОЗ;

• регулярное проведение совещаний и семинаров для руководителей и сотрудников лабораторий;

• рассмотрение вопроса о прекращении аккредитации лабораторий, в которых выявлено большое количество нарушений;

• проведение регулярных проверок работы всех лабораторий по выполнению распоряжений, инструкций, стандартных операционных процедур (СОП) ГИКК.

Участники семинара прослушали выступление начальника инспекции по надлежащей производственной практике Государственного департамента по контролю за качеством, безопасностью и производством лекарственных средств и изделий медицинского назначения, доктора фармацевтических наук Юрия Подпружникова, посвященное требованиям, предъявляемым к лабораториям по контролю качества ЛС в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики. Правовые и нормативные основы процедуры инспектирования на соответствие требованиям Надлежащей производственной практики включают:

• постановление Кабинета Министров Украины №1416 от 26 сентября 2002 г. «Некоторые вопросы повышения качества ЛС»;

• приказ МЗ Украины №391 от 30 октября 2002 г. «Об утверждении Порядка проведения сертификации производств лекарственных средств»;

• руководство 42-01-01 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика» (приказ МЗ Украины № 506 от 14 декабря 2001 г.);

• руководство 42-01-02 «Лекарственные средства. Надлежащая практика дистрибуции» (приказ МЗ Украины № 103 от 19 марта 2002 г.);

• руководство 42-02-02 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика активных фармацевтических ингредиентов» (приказ МЗ Украины № 271 от 18 июля 2002 г.);

• руководство 42-01-03 «Лекарственные средства. Технологический процесс. Документация» (Приказ МЗ Украины № 107 от 13 марта 2003 г.).

Доклад заместителя председателя ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр», доктора химических наук, профессора Александра Гризодуба был посвящен опыту первых лет применения Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ) и дополнениям к ней (2003 г.). Он отметил, что Государственная Фармакопея Украины — новый уровень развития системы стандартизации ЛС. ГФУ гармонизирована с Европейской Фармакопеей (ЕФ) и поэтому развивается вместе с ней, способствуя интеграции Украины в ЕС.

Разница между ГФУ и действующей в странах СНГ Государственной Фармакопеей XI издания (ГФXI) настолько очевидна, что представители стран СНГ обратились к МЗ Украины с предложением предоставить русскоязычный вариант ГФУ для использования в качестве базисного документа по созданию Фармакопеи СНГ. В настоящее время такой вариант Фармакопеи подготовлен к печати.

Подготовлено к изданию Дополнение №1 к ГФУ (см. таблицу), включающее более 50 общих статей и 120 монографий. В соответствии с разработанной концепцией в дополнение №1 к ГФУ войдут 4 типа статей: новые статьи; переработанные (обновленные); дополнения к действующим статьям ГФУ; отредактированные.

Докладчик рассказал об основных проблемах, возникших в связи с введением ГФУ, для решения которых создано Дополнение №1 к ГФУ.

Контроль микробиологической чистоты (МБЧ). Это главная проблема в стандартизации и контроля ЛС, доставшаяся в наследство от известного дополнения к ГФ XI, и обострение этой проблемы совпало со временем введения ГФУ, хотя не имеет к ней никакого отношения. Выяснилось, что общих статей ГФУ (и любой другой фармакопеи) недостаточно для рутинного контроля МБЧ, как это считалось ранее, а для каждого препарата требуется проведение достаточно дорогостоящих и длительных научных исследований по разработке методики контроля МБЧ.

Проблема контроля аптечных препаратов. В ГФУ, как и в других фармакопеях, нет различий между препаратами, полученными по аптечной и заводской технологиям, — требования идентичны. Выяснилось, что в аптеке невозможно обеспечить надлежащий контроль и качество субстанций, МБЧ, стерильности, пирогенности и механических включений. Очевидно, здесь нужны административные решения, а не фармакопейные. АНД, согласно которой должны контролироваться аптечные препараты, исторически изложена в монографиях ГФ. Аптеки не в состоянии самостоятельно разработать АНД. Более целесообразно разработать монографии ГФУ, отвечающие (с учетом уровня аптек) современным требованиям, чем контролировать аптечные препараты по устаревшей АНД. В настоящее время этот вопрос решается ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр».

Неполнота ГФУ. В ГФУ есть ссылки на статьи, которые пока не включены в нее. Но это обычные проблемы роста (они встречаются и в ЕФ), кроме того, отечественная промышленность на момент создания ГФУ была еще не готова к уровню этих статей. Многие проблемные вопросы (хотя и не все) будут отражены в Дополнении №1 к ГФУ.

Отсутствие статей, контролирующих растительное сырье. С одной стороны, отечественное сырье не соответствует требованиям ЕФ и до сих пор не ясно, то ли оно просто другое, то ли низкого качества. В монографиях ЕФ повсеместно используются хроматографические методики контроля качества. Информация по хроматографическому контролю отечественного сырья практически отсутствует. С другой стороны, монографии ГФ XI, по которым в настоящее время контролируется растительное сырье, фактически являются АНД. Монографии ЕФ, а следовательно, и ГФУ такими свойствами не обладают. Предприятиям, работающим с растительным сырьем, придется заниматься разработкой АНД, что достаточно дорого. Таким образом, необходим компромисс, поиском которого занимается ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр».

Отсутствие монографий на готовые ЛС. В настоящее время нет концепции введения подобных статей в ГФУ, неясны их статус, наполнение и требования. Возможно, ситуация изменится после накопления опыта по введению монографий на растительное сырье. Докладчик отметил, что по тем же причинам подобные статьи отсутствуют и в ЕФ.

Валидация аналитических методик. Общая статья ГФУ «Валидация аналитических методик и испытаний» устанавливает лишь общие требования и подходы к валидации, что недостаточно для проведения полноценной валидации. ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр» ведет научную работу в этом направлении; некоторые рекомендации включены в Дополнение №1 к ГФУ.

Из новых статей ГФУ докладчик особо отметил раздел 3 «Контейнеры», определяющий требования к контейнерам и методам их контроля. Его внедрение позволит довести уровень отечественной упаковки до европейских требований.

Впервые вводятся разделы, посвященные гомеопатическим препаратам, что позволяет впервые придать фармакопейный статус этому важному направлению.

Из новых монографий А. Гризодуб отметил такие важнейшие статьи, как «Вода очищенная», «Вода для инъекций», «Этанол 96%», «Макроголы», «Метилцеллюлоза», «Парацетамол», «Йод», «Водорода пероксид» и др. Существенно переработана в соответствии с европейскими требованиями статья 5.4 «Остаточные количества органических растворителей».

Итогом семинара стал доклад С. Сура «Общие результаты 3-го раунда программы профессионального тестирования лабораторий в системе ГИКК. Результаты исследования лабораториями-участницами тестового образца Раствора кислоты салициловой спиртового 1%». Он, в частности, сообщил, что в 3-м раунде ППТ лабораторий, который проходил в феврале-марте 2003 г., принимали участие 56 лабораторий, в том числе 30 — территориальных ГИКК, 8 — сотрудничающих с ГИКК МЗ Украины, 12 — украинских фармацевтических предприятий, 6 национальных лабораторий стран СНГ, и проанализировал итоги 2-го экспериментального раунда ППТ:

• полученные участниками при спектрофотометрическом определении удельного показателя поглощения тестового образца салициловой кислоты, результаты в целом можно считать неудовлетворительными — только 13 (29%) лабораторий из 45 получили удовлетворительные результаты, 27 (60%) — неудовлетворительные, 5 (11%) — сомнительные;

• полученные участниками при титрометрическом определении содержания кальция хлорида дигидрата в тестовом растворе результаты можно считать хорошими — 38 (93%) лабораторий из 41 получили удовлетворительные результаты, 3 (7%) — неудовлетворительные;

• полученные участниками при определении содержания кофеина в тестовом растворе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии результаты были удовлетворительными у 8 (80%) лабораторий из 10, неудовлетворительными — у 2 (20%).

По итогам 3-го раунда ППТ С. Сур сделал следующее заключение: результаты 27 лабораторий-участниц (около 48,2%) были удовлетворительными (отклонение от контрольного значения не превышало 3,2%), 29 — неудовлетворительными. Были также определены предположительные источники ошибок.

Денис Сухинин

Монографии в Дополнении № 1 к Государственной Фармакопее Украины 1-го издания (ГФУ-1.1)

?