Директива 2001/20/ЕС: совершенствование и гармонизация регулирования клинических испытаний в ЕС

Создание Директивы 2001/20/ЕС от 4 апреля 2001 г. было вызвано необходимостью гармонизации административных правил, регулирующих КИ, проводимых в странах ЕС. В ней была установлена четкая прозрачная процедура проведения КИ и созданы условия, способствующие их эффективной координации уполномоченными органами. Соблюдение такой надлежащей практики обеспечивает гарантию защиты прав, безопасности и благополучия испытуемых и того, что результаты КИ достоверны. Предполагается, что применение положений Директивы в законодательствах государств — членов ЕС будет способствовать:

• достижению оптимальной защиты испытуемых;
• повышению качества КИ;
• повышению достоверности данных КИ (внедрение инспектирования для контроля соблюдения норм GMP и Надлежащей клинической практики — GCP);
• гармонизации требований и процедур комитетов по вопросам этики (ЭК) и уполномоченных органов);
• сбору информации о сути, начале и завершении КИ, к которой должны иметь доступ все государства — члены ЕС, с помощью создания EudraCT.

К настоящему времени процесс введения положений Директивы в законодательства стран — членов ЕС в основном завершился, но работа над новыми документами, которые необходимо принять во исполнение Директивы (руководствами), продолжается. Последние, согласно своему законодательному статусу, подразделяются на руководящие указания (guidelines) и руководства (guidance) (таблица).

Рассмотрим основные положения Директивы 2001/20/ЕС и документов, принятых в ее исполнение: руководствах и руководящих указаниях, и некоторые практические аспекты применения этих положений.

Заявка для получения разрешения на проведение КИ. До недавнего времени во многих европейских странах не требовалось получения разрешения регуляторных органов на проведение КИ, а с введением новых норм возникла необходимость создания регулирующих КИ органов. Согласно Директиве 2001/20 ЕС, документом, подтверждающим разрешение уполномоченного органа государства — члена ЕС на проведение КИ, является Разрешение на проведение КИ (Clinical Trial Authorization, CTA), и это разрешение имеет юридическую силу в отношении проведения КИ только в этом государстве. С целью предоставления рекомендации по формату и содержанию заявки в уполномоченный регуляторный орган в любом государстве — члене ЕС разработано соответствующее подробное руководство (Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial (апрель 2004 г. — 1-й пересмотр)).

Перед подачей заявки в уполномоченный орган спонсор должен получить идентификационный номер EudraCT в базе данных EudraCT в соответствии с процедурой, описанной в подробном руководстве по работе с Европейской базой данных клинических исследований. Форма заявки должна однозначно идентифицировать КИ, организации и ключевых лиц, ответственных за проведение КИ. Основная информация, требуемая при подаче заявки, следующая: подтверждение номера EudraCT, сопроводительное письмо, форма заявки, протокол со всеми текущими изменениями, брошюра исследователя, досье исследуемого ЛП, краткая характеристика ЛП, перечень уполномоченных регуляторных органов на территории ЕС, в которые подавалась данная заявка, и подробная информация о принятых ими решениях, копия заключения ЭК в причастном к КИ государстве — члене ЕС.

ЭК и единое заключение. Функционированию ЭК в Директиве уделено особое внимание с целью унифицировать правила их работы во всех странах Евросоюза. Для многоцентровых КИ, ограниченных территорией одной страны, государства-члены устанавливают процедуру, предусматривающую, независимо от числа ЭК, принятие единого заключения в каждом государстве-члене. Концепция единого заключения уже функционирует в отдельных странах-членах. Однако в некоторых государствах, например, в Бельгии, где эта концепция внедрена недавно, заключение по-прежнему формируют совместно новый Национальный и локальные ЭК. Заявитель обязан представлять документацию в оба комитета, что усложняет его работу. К тому же там, где действуют и национальный, и локальный ЭК, возможна ситуация, когда при наличии разрешения, полученного в национальном ЭК, локальный ЭК выдает отрицательное заключение или предлагает внести изменения в протокол. Это приводит к задержкам и осложнениям, которые наносят вред эффективному проведению КИ в ЕС. Поэтому необходимо упростить и гармонизировать правила работы ЭК, что будет способствовать улучшению организации многонациональных КИ.

Время ответа ЭК и компетентных органов. Установление четких временных рамок для ответов ЭК должно устранить задержки начала КИ в государствах — членах ЕС: в настоящее время в некоторых странах приходится в течение нескольких месяцев ожидать заключения ЭК, тогда как в других исследователи получают такое одобрение за несколько недель.

Директивой установлены четкие временные рамки предоставления заключения заявителю. ЭК имеет максимум 60 дней от даты получения оформленной по правилам заявки для предоставления обоснованного заключения заявителю и уполномоченному органу в причастном к заявке государстве-члене. Во время проверки заявки ЭК для составления заключения может послать единственный запрос для получения информации, дополнительной к той, которая уже представлена заявителем. Отсчет времени, указанного выше, приостанавливается до получения дополнительной информации. Не разрешается какого-либо продления 60-дневного периода, за исключением случаев испытаний, в которых используются лекарственные препараты для генной терапии или терапии с применением соматических клеток, либо лекарственные средства, содержащие генетически модифицированные организмы.

Рассмотрение правильно оформленной заявки на получение разрешения уполномоченным органом проводится как можно быстрее и не может превышать 60 дней, за исключением КИ с использованием лекарственных препаратов, перечисленных в предыдущем абзаце. Перед началом таких испытаний требуется письменное разрешение.

Таблица

Документы, принятые в исполнение Директивы 2001/20/ЕС (по Sickmüller B., 2004) с дополнениями

Руководящие указания (guidelines)	Руководства (guidance)
Требуется обязательное введение в законодательства государств – членов ЕС	Обязательное введение в  законодательства государств – членов ЕС не требуется
Manufacturing and/or import authorisation of investigational medicinal products (IMP) for human use-contents of the application (проект) Manufacture of IMPs (Annex 13 of GMP guide) (июль 2003 г. – 1-й пересмотр) Guidlines on Qualifications of inspectors who should verify compliance in clinical trials with the Provisions of good clinical practice for an IMP (проект) Detailed guidlines on the Trial Master File and Archiving (проект)	Detailed guidance on the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial (апрель 2004 г. – 1-й пересмотр). Detailed guidance on the Application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use (апрель 2003 г. – финальный документ) Detailed guidance on the European database of suspected unexpected serious adverse reactions (Eudravigilance – Clinical trial module) (апрель 2003 г. – финальный документ) Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (проект) Detailed guidance on the European clinical trials database (EudraCT Database)(апрель 2003 г. – финальный документ)
Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use. OJ.L 262/22, 14.10.2003: 0022-0026.

Предоставление заявки в ЭК для получения разрешения на проведение КИ. Этому вопросу посвящено отдельное подробное руководство. Форма заявки имеет два модуля (первый аналогичен тому, который подается в уполномоченный орган). Объем и детализация информации, предоставляемой в ЭК, согласно новой Директиве увеличиваются, хотя между государствами-членами могут быть отличия. Директивой не установлено, на кого возлагается ответственность за подачу заявки. Этим лицом, в соответствии с национальными требованиями, может быть спонсор или ответственный исследователь.

В этом же подробном руководстве по предоставлению заявки в ЭК уделено внимание вопросам подготовки исследователей и качества оборудования. Ведущие исследователи должны в установленном порядке подтвердить свою квалификацию предоставлением в ЭК curriculum vitae и/или других значимых документов. Любое участие в тренингах по GCP и опыт участия в проведении КИ обязательно должны быть отражены в упомянутых документах. Участию в индивидуальных и групповых тренингах придается большое значение. Исследователи могут иметь знания, клинический опыт и известность в изучаемой области медицины, но только некоторые из них участвовали в тренингах по теории GCP.

ЭК должен оценить качество оборудования (включая доступность соответствующих ресурсов, квалификацию персонала и лабораторные мощности), а также подготовленность ответственного исследователя и качество оборудования каждого исследовательского центра, если КИ будет многоцентровым.

Присвоение номера EudraCT. Перед подачей заявки в уполномоченный орган спонсор должен получить идентификационный номер EudraCT в базе данных EudraCT в соответствии с процедурой, описанной в подробном руководстве по работе с Европейской базой данных клинических исследований. По этому номеру можно идентифицировать протокол исследования, независимо от того, проводится оно на одной или нескольких клинических базах в одном или нескольких государствах — членах ЕС, а также другие документы, имеющие отношение к конкретному КИ (например, отчет о SUSARS). Номер EudraCT имеет формат: YYYY (год получения номера); NNNNNN (6-значный порядковый номер); СС (контрольный номер). Обратившись на сайт http://eudract.emea.eu.int, заявителю необходимо предоставить некоторые сведения. Информация, содержащаяся в EudraCT, конфиденциальна, и может быть доступна только уполномоченным органам государств-членов, Европейскому агентству по оценке качества лекарственных средств (EMEA) и Европейской Комиссии. Между тем, данные по каждому конкретному КИ доступны его спонсору, который получает их на основании известного ему номера EudraCT.

Начало КИ. Cпонсор может начинать КИ только после того, как ЭК выдал положительное заключение и тогда, когда уполномоченный орган причастного государства-члена не проинформировал спонсора о наличии каких-либо оснований для отказа. Рассмотрение заявок ЭК и уполномоченным органом может проводиться параллельно или нет, в зависимости от выбора заявителя.

Обмен информацией. Государства-члены, на территории которых проводится КИ, вносят в EudraCT следующее:

• выдержки из заявки на получение разрешения;
• любые изменения, внесенные в заявку и/или протокол;
• положительное заключение ЭК;
• заявление об окончании КИ;
• ссылка на инспекции, проведенные в отношении соблюдения GMP.

По обоснованному запросу любого государства-члена, Агентства или Комиссии, уполномоченный орган, в который была подана заявка, предоставляет всю остальную информацию в отношении рассматриваемого КИ. Между EudraCT и Eudravigilance Clinical Trial Module происходит постоянный обмен информацией (Detailed guidance on the European clinical trials database (EudraCT Database) (апрель 2003 г. — финальный документ).

Проверка соответствия КИ требованиям GMP и GCP и Надлежащей лабораторной практики (GLP). Директивой утверждается необходимость назначения государствами-членами инспекторов для проверки мест, имеющих отношение к проводимому КИ, особенно клинической базы или баз, производственного участка для исследуемого ЛП, всех лабораторий, используемых для проведении исследований в ходе КИ и/или помещений спонсора. В связи с этим Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов (ЕМЕА) предпринимаются меры по совершенствованию этой процедуры. Инспекция может проводиться централизованно и локально в каждой стране ЕС. Для признания результатов локальных инспекций многоцентровых КИ другими странами ЕС, они должны проводиться по единому стандарту. В связи с этим разрабатываются гармонизированные правила проведения проверок, а также ставится вопрос о подготовке и тренинге инспекторов КИ. После проведения инспекции составляется отчет. Он должен быть доступен для спонсора, но при этом некоторые его аспекты должны быть конфиденциальными. Руководящие указания относительно проведения инспекций вскоре должны быть одобрены в виде соответствующего документа (Qualifications of inspectors who should verify compliance in clinical trials with the Provisions of good clinical practice for an IMP).

Проведение клинического испытания. Внесение изменений в проведение КИ возможно после процедуры, описанной ниже. Если такие изменения являются существенными и есть вероятность, что они могут повлиять на безопасность испытуемых или если они значительны в другом отношении, то спонсор сообщает соответствующим уполномоченным органам, причастному к испытаниям ЭК, об их причинах и содержании. ЭК составляет заключение в течение не более 35 дней от даты получения заявления о предполагаемом изменении. Если это заключение отрицательное, спонсор не может вносить изменения в протокол. Если заключение ЭК положительное и уполномоченные органы государств-членов не выдвинули возражений для отказа принять вышеупомянутые существенные изменения, спонсор продолжает проводить КИ в соответствии с указанным протоколом.

В течение 90 дней после окончания КИ спонсор уведомляет уполномоченные органы причастного государства-члена и ЭК о том, что КИ завершилось.

Приостановка КИ или нарушения. Если государство-член имеет объективные основания полагать, что условия в заявке на получение разрешения больше не соблюдаются или же имеется информация, которая вызывает сомнения в безопасности или научной достоверности КИ, оно может приостановить или запретить КИ и уведомить об этом спонсора.

Уведомление о побочных явлениях. Исследователь немедленно сообщает обо всех серьезных побочных явлениях спонсору, за исключением тех, которые в протоколе и брошюре исследователя определены как те, что не требуют экстренного сообщения. После экстренного сообщения составляют и подробные письменные отчеты. Спонсор сохраняет подробную письменную документацию о всех побочных явлениях, о которых его извещают исследователь или исследователи.

Уведомление о серьезных побочных реакциях. Спонсор гарантирует, что вся необходимая информация о подозреваемых серьезных непредвиденных побочных реакциях (SUSARs), которые приводят к летальному исходу или представляют опасность для жизни, регистрируется и сообщается как можно быстрее уполномоченным органам всех причастных государств-членов и комитету по вопросам этики, а также всем исследователям. Один раз в год, в течение всего времени проведения испытания, ответственный исследователь/спонсор предоставляет государствам-членам, на чьей территории проводится КИ, и ЭК перечень всех SUSARs, которые отмечались в течение данного периода, и отчет о безопасности испытуемых.

Каждое государство-член следит за тем, чтобы все SUSARs на исследуемый ЛП, о котором его ставят в известность, немедленно вносились в европейскую базу данных (Eudravigilance database – clinical trial module). Работе с этой базой посвящен отдельный документ – Detailed guidance on the European database of suspected unexpected serious adverse reactions (Eudravigilance — Clinical trial module) (апрель 2003 г. — финальный документ).

Информированное согласие.По сравнению с уже существовавшими положениями об информированном согласии, изложенном в Guidelines of GCP CPMP/ICH135/95 и Хельсинской декларации, в Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial (апрель 2004 — 1-й пересмотр, детализирована структура информации, которая может быть предоставлена испытуемому. Так, испытуемые имеют право знать имя и адрес спонсора, финансовые и некоторые другие аспекты деятельности спонсора, источник финансирования исследования и контактные данные персонала, принимающего участие в исследовании и др. Во-вторых, особое внимание в Директиве уделено защите уязвимых групп пациентов: несовершеннолетних и недееспособных взрослых, которые не могут самостоятельно письменно подтвердить свое информированное согласие.

Защита персональной информации. Положения об общих вопросах защиты персональной информации были изложены еще в Директиве 95/46/ЕЕС. Новая Директива детально рассматривает вопросы, касающиеся соблюдения прав испытуемых; например, указывает, что они должны быть проинформированы о том, кто будет иметь доступ к данным КИ, в котором они участвовали, о процедуре работы с любыми биологическими пробами (образцами), а также о способах соблюдения анонимности использованных для анализов образцов.

Для команды исследователей это означает, что документы, информирующие испытуемых, будут более объемными и (еще более) подробными. Возможно, потребуется более одной консультации для потенциальных испытуемых, родителей или официальных представителей с целью информирования, обсуждения и разрешения вопросов. Если КИ имеет фармакогенетический компонент, представители команды исследователей должны уделить достаточно времени, чтобы четко объяснить испытуемым обоснование и цели проведения любых генетических тестов, какие анализы планируются, будут ли сохраняться для последующих исследований образцы, а также, что он/она может отказаться от генетического тестирования, но при этом оставаться участником основной части КИ. На это может потребоваться время, что, конечно, может стать препятствием для исследователей, которые привлекают к участию в КИ пациентов отделений неотложной помощи или интенсивной терапии.

КИ с участием несовершеннолетних или недееспособных взрослых, которые не способны самостоятельно письменно подтвердить свое информированное согласие. Ранее исследователям не вменялось в обязанность получение информированного согласия пациента, если он является несовершеннолетним или не способным самостоятельно письменно подтвердить свое согласие. Включение пациента основывалось на согласии его законного представителя. В настоящее время эти требования формализированы в более стандартизированном процедурном подходе.

Необходимо наличие двух вариантов документа, подтверждающего получение информированного согласия. Один предназначен для предоставления информации родителям или законным представителям испытуемого, другой — лицу, которое не способно самостоятельно письменно подтвердить свое информированное согласие, в соответствии с его способностью к пониманию. Исследователь или, в соответствующих случаях, ответственный исследователь учитывает явно выраженное желание испытуемого, который способен составить свое мнение и оценить данную информацию с тем, чтобы отказаться от участия в КИ или в любое время выбыть из него.

Заключение. Какие последствия практического внедрения Директивы? Во-первых, гармонизация правил проведения КИ в государствах — членах ЕС и установление четкой прозрачной процедуры и создание условий, способствующих эффективной координации таких КИ. Во-вторых, организация более эффективного контроля проведения КИ. В-третьих — предоставление большей защиты лицам, которые не способны самостоятельно письменно подтвердить свое информированное согласие. Директива должна улучшить и стандартизировать практику проведения КИ во всех государствах — членах ЕС, способствуя их безопасности и высокому качеству. n

Владимир Мальцев, Татьяна Ефимцева
(ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины),
Дарья Полякова

---

* Готовятся к изданию на русском языке издательством “Морион”