Кодеинсодержащие препараты: стоит ли их применять?

Кодеин является пролекарством морфина. Механизм действия кодеина сводится к тому, что образуемый из него морфин связывается с μ- и κ-опиоидными рецепторами центральной нервной системы, что способствует возникновению обезболивающего эффекта.

Кодеин применяют при острой и хронической боли легкой и умеренной степени у новорожденных, детей более старшего возраста и взрослых, особенно часто — для борьбы с послеоперационной болью. При этом кодеин применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ненаркотическими анальгетиками (парацетамол), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП: ибупрофен, ацетилсалициловая кислота) и антигистаминными средствами (дифенгидрамин).

Кодеин также оказывает противокашлевое и противодиарейное действие.

ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ КОДЕИНА

Кодеин наиболее часто комбинируют с парацетамолом. Однако чтобы судить о том, насколько это целесообразно, необходимо оценить, насколько парацетамол/кодеин будет эффективнее монотерапии парацетамолом.

Было проведено большое количество исследований у взрослых, в которых сравнивали комбинацию парацетамол/кодеин с парацетамолом. Их результаты были обобщены в 2 систематических обзорах, которые приведены ниже. Выводы, которые они позволяют сделать, можно сформулировать так: комбинация парацетамол/кодеин более эффективно устраняет боль, чем монотерапия парацетамолом. Однако прирост эффекта, обусловленный добавлением к парацетамолу кодеина, был незначительным.

В систематический обзор, выполненный A.J.M. de Craen и соавт., были включены 24 рандомизированных и/или контролируемых исследования [1]. Его авторы пришли к выводу, что различия в обезболивающем эффекте между комбинацией парацетамол/кодеин и монотерапией парацетамолом были статистически достоверными, но незначительными. Величина прироста обезболивающего эффекта за счет добавления кодеина составила всего 5%.

Интересно отметить, что в другом систематическом обзоре было показано, что применение кодеина в дополнение к парацетамолу продлевает действие последнего на 1 ч [2]. Однако значимость этого фактора в контексте малой добавочной эффективности кодеина и возможного риска развития побочных эффектов проанализирована не была.

ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ КОДЕИНА

Побочные эффекты, вызываемые кодеином, делят на более и менее тяжелые [3, 4]. К более тяжелым побочным эффектам относят развитие тяжелой респираторной депрессии, замедление частоты сердечных сокращений, слабый пульс, гипотензию, помрачение сознания, галлюцинации, эпиприступы и затруднение моче­испускания. К менее тяжелым побочным эффектам относят седацию, головокружение, миоз, сухость во рту, тошноту, рвоту, боль в животе, запор, потливость и незначительные высыпания на коже.

Кодеин начали широко применять в качестве обезболивающего средства, особенно у детей, в связи с тем, что, как полагали, он вызывает меньшее количество побочных эффектов или они менее выражены по сравнению с другими опиоидами. Однако результаты исследования такое мнение не подтверждают. В частности, было показано, что в эквипотентных дозах кодеин и морфин вызывают одинаковое количество побочных эффектов с одинаковой степенью тяжести. Примеры некоторых из них приведены в таблице [5, 6].

Несмотря на отсутствие или снижение клинической эффективности в отношении устранения боли, побочные эффекты, связанные с приемом кодеина, могут отмечаться на протяжении определенного периода. Поскольку даже не трансформируясь в морфин, молекулы кодеина сами по себе приводят к развитию побочных эффектов.

Идеальным вариантом при назначении кодеина было бы проведение генетического тестирования пациентов, чтобы исключить назначение данного препарата медленным и ультрабыстрым метаболизаторам. Однако сегодня такие тесты доступы только для научных учреждений [7].

Учитывая вышесказанное, исследователи пришли к выводу, что введение кодеина в состав препарата следует расценивать как осложненный и ненадежный путь доставки морфина в организм. Учитывая, что в эквипотентных дозах кодеин и морфин приводят к одинаковым побочным эффектам (то есть у кодеина нет преимуществ над морфином в отношении профиля безопасности), можно воспользоваться советом, данным еще в 1964 г., — необходимо избегать применения кодеина, принимая вместо него дозу морфина менее 10 мг [5].

В ходе исследований было доказано, что повторное назначение кодеина приводит к кумуляции морфина в организме. С одной стороны, это может способствовать росту клинической эффективности препарата, с другой — приводить к увеличению количества его побочных эффектов [5].

Кодеин, подобно другим опиоидам, вызывает привыкание и физическую зависимость. При этом пациент начинает искать возможные способы его приобретения, и, как правило, источником такового становятся комбинированные препараты кодеина. В данном случае прием высоких доз кодеина сочетается с применением высоких доз того вещества, с которым он скомбинирован.

Приводится ссылка на отчет, в котором были описаны случаи 77 пациентов с зависимостью от кодеина, входящего в состав комбинированных препаратов. В течение 2,5 лет среднее количество ежедневно применяемых ими таблеток достигло 50. Из 77 пациентов у 39 выявлены желудочно-кишечные кровотечения или перфорация, у 7 — почечная недостаточность и у 5 — тяжелая гипокалиемия.

Имеются сообщения о том, что у больных с умеренной почечной дисфункцией доза кодеина должна быть снижена на 25%, с тяжелой почечной дисфункцией — на 50%. Подобные меры позволяют предотвратить развитие тяжелой опиоид­ной интоксикации [3].

Какие-либо специфические рекомендации по дозированию кодеина у пациентов с печеночной дисфункцией отсутствуют, однако исследователи отмечают, что доза препарата и кратность его приема все же должны быть снижены [3].

КОДЕИН ПОСТЕПЕННО ВЫВОДЯТ ИЗ КЛИНИЧЕСКОГО применения

В 2010 г. ВОЗ сохранила кодеин в перечне эссенциальных препаратов, применяемых для борьбы с болью у детей (WHO Model List of Essential Medicines for Children, 2010; WHO Model Formulary for Children, 2010). Однако в последующем рабочая группа ВОЗ, создавшая Руководство по фармакологической терапии персистирующей боли у детей (WHO Guidelines on Pharmacological Treatment of Persisting Pain in Children with Medical Illnesses), изучив всю доступную информацию о кодеине, исключила его из алгоритмов лечения. В настоящее время этот документ проходит процедуру одобрения. Разработка руководства послужила основанием для поднятия вопроса о том, чтобы исключить кодеин из вышеупомянутого списка эссенциальных лекарственных средств ВОЗ. Этот вопрос также находится на рассмотрении.

СУЩЕСТВУЮТ ЛИ АЛЬТЕРНАТИВЫ ДЛЯ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ КОДЕИНА?

В 1996 г. ВОЗ опубликовала так называемую трехступенчатую лестницу, предлагающую 3-шаговый подход к борьбе с болью при онкологической патологии [8]. В последующем этот подход стали использовать при всех видах боли (рисунок). На первой ступеньке лестницы назначают ненаркотические анальгетики или НПВП, на второй — добавляют слабый опиоид (например коден), на третьей — вместо слабого опиоида применяют сильный (например морфин).

Рисунок

Свобода от боли при раке

Опиоидный анальгетик для борьбы с умеренной и выраженной болью

Боль персистирует или нарастает

Опиоидный анальгетик для борьбы с легкой и умеренной болью +/– неопиоидный анальгетик +/- адъювант

Боль персистирует или нарастает

Неопиоидный анальгетик +/– адъювант

Трехступенчатая лестница ВОЗ для борьбы с болью

Поскольку отмечается тенденция к исключению кодеина из современных алгоритмов лечения, то вышеупомянутая лестница станет, фактически, двуступенчатой (вторая ступенька выпадет). Потому на первой ступеньке лестницы необходимо применять те ненаркотические анальгетики или НПВП, эффективность которых сравнима с таковой комбинированных препаратов кодеина, а на последней ступеньке — сильные опиоиды в низких дозах (например морфин). Именно этого подхода мы и будем придерживаться при последующем изложении результатов современных исследований.

В клинических исследованиях у детей и взрослых было показано, что эффективность ибупрофена не уступает таковой комбинированных препаратов кодеина, но переносимость ибупрофена значительно выше. В связи с этим большинство исследователей рекомендуют применять ибупрофен вместо комбинированных препаратов кодеина (например парацетамола с кодеином).

В исследованиях с участием детей было показано, что ибупрофен не уступает по эффективности и лучше переносится по сравнению с комбинацией парацетамола с кодеином при устранении болевого синдрома после тонзил­эктомии [3], переломах рук [9], разнообразных травматических повреждениях конечностей [10] и вообще любых видах мышечноскелетной боли [11].

Интересен и тот факт, что по результатам 1 длительного и 2 непродолжительных рандомизированных контролируемых исследований было вынесено решение о том, что ибупрофен следует применять вместо парацетамола с кодеином у детей с переломами рук. Ибупрофен уменьшает выраженность боли в той же степени, что и парацетамол/кодеин, и лучше переносится.

У взрослых тот факт, что ибупрофен не уступает по эффективности парацетамолу и кодеину, был продемонстрирован при устранении перинеальной боли после рождения ребенка [12]. Кроме того, аналогичные результаты в отношении НПВП по сравнению с парацетамолом/кодеином были показаны для послеоперационной боли после лапаротомии [13] и устранения различных видов боли в стоматологии [14].

Если устранить боль с помощью такого НПВП, как ибупрофен, не удается, то вместо кодеина рекомендуют принимать сильные опиоиды, но в низких дозах (например морфин) [8].

ВЫВОДЫ

В большом количестве исследований продемонстрирована низкая добавочная эффективность кодеина по сравнению с теми препаратами, с которыми он комбинировался. Кроме того, клинический эффект комбинированных препаратов кодеина часто был непредсказуем (мог варьировать от полного отсутствия эффекта до летального исхода). Вместе с тем назначение кодеина приводило к развитию дополнительных побочных эффектов, кумуляции, привыканию, зависимости, взаимодействию с другими лекарственными средствами.

Данные, накопленные в последние годы, позволяют на первом этапе для борьбы с болевым синдромом вместо комбинированных препаратов, содержащих кодеин, назначать НПВП, такие как ибупрофен. Если полученный анальгетический эффект недостаточен, то в дополнение к НПВП следует принимать сильные опиоиды (например морфин), но в низких дозах.

Литература

________________________

* Согласно Фармакопее США — ацетаминофен

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!