«Никогда еще угроза устойчивости к противомикробным препаратам не была столь насущной, а необходимость в решениях — более неотложной, — отметил д-р Тедрос Адханом Гебрейесус (Tedros Adhanom Ghebreyesus), генеральный директор ВОЗ. — В настоящее время предпринимаются многочисленные инициативы по снижению резистентности, но нам также необходимо, чтобы страны и фармацевтическая промышленность активизировали свою деятельность, обеспечили устойчивое финансирование и новые инновационные препараты».
В упомянутых отчетах — «Антибактериальные препараты в клинической разработке — анализ перспектив клинической разработки антибиотиков» и «Антибактериальные препараты в доклинической разработке» — также отмечено, что исследования и разработки в данной области ведут в основном малые или средние предприятия, тогда как крупные фармацевтические компании продолжают покидать данное поприще.
Список приоритетных патогенов
В 2017 г. ВОЗ опубликовала* список патогенных микроорганизмов, представляющих повышенный риск для здоровья человека по причине устойчивости к большинству существующих методов лечения (рис. 1).
В список, разработанный группой независимых экспертов под руководством ВОЗ, включили 12 классов бактерий и туберкулезную палочку. С его помощью стремились побудить медицинское исследовательское сообщество разработать инновационные методы лечения патологий, вызванных этими резистентными бактериями.
За 2 года — 8 новичков
Из 8 новых антибиотиков, из которых 1 предназначен для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, только 2 — ваборбактам+меропенем и лефамулин, стали родоначальниками ранее не существовавших классов (таблица).
| МНН (торговое наименование) | Владелец разрешения на маркетинг | Регулятор | Фармакологический класс | Способ введения | Показание | Статус по классификации AWaRe |
| Делафлоксацин (Baxdela) | Melinta | FDA (6/2017 ОБИККС,10/2019 ВБП) | Фторхинолоны | В/в и пероральный |
ОБИККС, ВБП | Watch |
| Ваборбактам+меропенем (Vabomere) | Melinta | FDA (8/2017)EMA (11/2018) | Боронатный ингибитор бета-лактамаз+карбапенем | В/в | ОИМП | Reserve |
| Plazomicin (Zemdri) | Achaogen | FDA (8/2018) | Аминогликозиды | В/в | ОИМП | Reserve |
| Эравациклин (Xerava) | Tetraphase | FDA (8/2018)EMA (9/2018) | Тетрациклины | В/в | ОВБИ | Reserve |
| Омадациклин (Nuzyra) | Paratek | FDA (10/2018) | Тетрациклины | В/в и пероральный |
ВБП (в/в), ОБИККС (в/в, перорально) | Reserve |
| Релебактам+имипенем/циластатин (Recarbrio) | MSD | FDA (7/2019) | Диазабициклооктановые ингибиторы бета-лактамаз+карбапенем/ингибитор деградации | В/в | ОИМП, ОВБИ | |
| Лефамулин | Nabriva | FDA (8/2019) | Плевромутилин | В/в и пероральный |
ВБП | |
| Претоманид | TB Alliance | FDA (8/2019) | Нитроимидазолы | Пероральный | МЛУ-ТБ |
Остальные же являются производными известных групп антибиотиков. К примеру, эравациклин и омадациклин представляют собой тетрациклины, из которых только первый активен против устойчивых к карбапенему энтеробактерий (carbapenem-resistant Enterobacteriaceae).
Ваборбактам + меропенем и плазомицин вошли в Примерный перечень основных лекарств ВОЗ. Делафлоксацин отнесен к категории «поднадзорных» (Watch) в классификации антибиотиков «Access, Watch, Reserve — AWaRe», тогда как ваборбактам + меропенем, наряду с эравациклином, омадациклином и плазомицином — как резервные (Reserve). Вышеперечисленные антибиотики широкого спектра действия одобрены в основном для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, а также интраабдоминальных инфекций.
Обзор клинических исследований
На разных стадиях клинической разработки ныне находятся 50 антибиотиков, действующими веществами которых являются новые химические соединения, включая комбинации, и 10 биопрепаратов, действие которых направлено против приоритетных патогенов, C. difficile и микобактерий туберкулеза (ТБ) (рис. 2).
32 из них лишь предназначены для борьбы с приоритетными патогенами, 12 — ТБ и 6 — C. difficile, но большинство имеют лишь ограниченные преимущества по сравнению с существующими антибиотиками.
В то же время был достигнут некоторый прогресс в разработке антибиотиков, направленных на критические грамотрицательные бактерии: Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Чуть более половины вышеупомянутых 32 антибиотиков проявляют автивность против по меньшей мере одной из названных 3 бактерий. Однако только 2 из них — цефидерокол (фаза 3) и SPR-206 (фаза 1), проявляют активность против всех трех критических приоритетных патогенов. А те, в свою очередь, способны вызывать тяжелые и часто фатальные инфекции, представляющие особую угрозу для пациентов со слабой или недостаточно развитой иммунной системой, включая новорожденных, лиц пожилого возраста, получивших хирургическое и противоопухолевое лечение.
В докладе подчеркивается тревожная нехватка противомикробных средств в отношении бактерий, вырабатывающих особый тип бета-лактамаз — NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase 1). Так, в разработке находятся только 3 подобных антибиотика. NDM-1 делает бактерии устойчивыми к широкому спектру противомикробных средств, в том числе из семейства карбапенемов — последней линии защиты от устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций. В числе позитивных тенденций отмечено появление новых антибактериальных средств для лечения ТБ и патологии, связанной с Clostridium difficile.
Доклинические разработки
Обзор, представленный в вышеназванном отчете, — первый из посвященных антибактериальным лекарственным средствам, находящимся на доклинической стадии разработки. Из общедоступных источников, отмечает ВОЗ, известно о 252 лекарственных средствах, разрабатываемых для борьбы с патогенами, определенными ВОЗ в качестве приоритетных, а также микобактериями ТБ и Clostridioides difficile. По количеству и спектру активности антибиотиков ситуация оценена как довольно оптимистичная, хотя эффективность и безопасность новых лекарств еще только предстоит доказать. Оптимистичный сценарий, как отмечается в докладе, предполагает, что первые 2–5 продуктов станут доступными примерно через 10 лет. Разработаны они в разных странах и обладают принципиально различными характеристиками:
- 252 лекарственных средства, активных против приоритетных патогенов, микобактерий ТБ и C. difficile, разработаны 145 различными организациями (рис. 3);
Рис. 3
Категоризация организаций с доклиническими исследованиями антибиотиков в продуктопроводах — доля (%) от общего количества - в обзор вошли исследовательские проекты со всего мира, включая 66 (45,5%) — из Европейского, 51 (35,2%) — Американского, 22 (15,2%) — Западно-Тихоокеанского, 5 (3,4%) — Юго-Восточно-Азиатского и 1 (0,7%) — Африканского региона;
- 108 (42,9%) — низкомолекулярные соединения прямого действия и 90 (35,7%) — нетрадиционные продукты, включая фаги, антивирулентные средства, иммуномодуляторы, микробиоммодифицирующие и потенциаторы;
- 100 (39,7%) препаратов активны против единственного патогена, в том числе 43 — против микобактерий ТБ;
- почти ⅓ вмешиваются в синтез клеточной стенки или действуют на нее непосредственно;
- среди разрабатываемых лекарств большая часть (36,2%) описаны как предназначенные для парентерального введения, и почти столько же среди них (35,3%) — пока не определены в отношении способа введения (рис. 4);
Рис. 4
Доля разрабатываемых лекарств в разрезе путей введения - около 2–5 низкомолекулярных соединений и 1 нетрадиционный продукт могут выйти на рынок в предстоящее 10-летие;
- продуктопровод доклинических разработок наполняют в основном малые и средние предприятия (n=104; 71% всех организаций, предоставивших данные);
- это — первый обзор доклинических разработок, благодаря которому обеспечена общественная доступность проектов и ответственных организаций.
База данных ВОЗ по доклиническим разработкам отражает около 84% (252 из 304) данных о проектах, опубликованных в недавнем обзоре доклинических фаз продуктопровода, по данным из конфиденциальных источников финансирования. Стоит отметить, что 49 из 145 организаций — из США, 16 — Великобритании, 11 — Франции, 9 — Японии, 6 — Германии, 4 — Российской Федерации.
Микробная устойчивость и экономические препятствия
Растущий масштаб такого явления, как бактериальная резистентность, и экономические препятствия для исследований и разработок в этой области — главные проблемы, которые вызывают в последнее время большую обеспокоенность экспертов. «Важно сосредоточить государственные и частные инвестиции на разработке методов лечения, эффективных против высокоустойчивых бактерий, потому что других вариантов у нас нет, — подчеркнул Ханан Балхи (Hanan Balkhy), помощник генерального директора ВОЗ по проблемам устойчивости к противомикробным препаратам. — Мы должны гарантировать, что с получением этих новых методов лечения они станут доступны всем, кто в них нуждается».
Коментарі