Лекарства и вакцины, состоящие из рекомбинантных нуклеиновых кислот, скоро будут «печатать» на быстрых мобильных устройствах? Скорее всего, да. Неопределенность остается только в масштабах и сроках, но когда-то и интернет был фантастическим проектом, зародившимся при возникновении у военных потребности в быстрой передаче данных. В 2017 г. DARPA начала работу над Платформой предотвращения пандемии (Pandemic Prevention Platform — P3), а в 2020 г. успешно ее опробовала в условиях реального кризиса COVID-19. Масштабируемая, адаптируемая платформа быстрого (за 60 дней) реагирования, нацеленная на производство в необходимом количестве контрмер против любой инфекционной угрозы в течение 60 дней с момента выявления, реализуется в трех направлениях:
1) изоляция ранее неизвестного вирусного патогена с созданием тест-систем;
2) быстрый синтез высокоактивных нейтрализующих антител;
3) разработка технологий доставки нуклеиновых кислот для обеспечения защитного ответа.
Актуализация угрозы биологического заражения возникла в 2001 г., с серией инцидентов со спорами сибирской язвы. Через несколько лет американские ученые сообщили о реконструкции вируса гриппа H1N1, вызвавшего пандемию в 1918 г. (испанка) (Yu X, et al., 2008). У людей, рожденных до 1915 г., они выделили В-клетки памяти, способные производить антитела, нейтрализующие вирус 90-летней давности. Данные антитела были также способны к перекрестной нейтрализации генетически похожего вируса H1N1 «свиного» гриппа, впервые идентифицированного в 1930 г. Вскоре название данного вируса прозвучало на весь мир, когда 11 июня 2009 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила о начавшейся пандемии гриппа H1N1 (6-й уровень угрозы).
 Инициатива DARPA NOW предпринята для разработки совместной с «Moderna, Inc.» мобильной производственной платформы, которая быстро диагностирует биологические угрозы и обеспечивает медицинские контрмеры для предотвращения пандемии. Выпускаемые в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP) вакцины и лекарства на основе нуклеиновых кислот (включая мРНК) предназначены для обеспечения почти мгновенной защиты военнослужащих и населения. Проект предусматривает производственную единицу, способную производить сотни доз лекарств за считанные дни при помощи первого в мире настольного прибора SYNTAX для ферментативного синтеза. «CureVac» и дочерняя компания «Tesla» — «Grohmann Engineering GmbH» также разработали биореактор для транскрипции ДНК в мРНК с последующей очисткой и упаковкой в липидные микрогранулы. |
В 2011–2019 гг. DARPA поддержала программу противоинфекционных технологий на основе нуклеиновых кислот под названием «Автономная диагностика для обеспечения профилактики и лечения» (Autonomous Diagnostics to Enable Prevention and Therapeutics — ADEPT), в том числе создание компанией «AbCellera» устройства размером с кредитную карту для быстрого выявления антител.
В сущности, лидерство США было обеспечено в развертывании всех трех вышеназванных мер противодействия:
1) в мае 2020 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) для разработки молекулярных тестов на SARS-CoV-2 начало распространять эталонную аналитическую панель (Reference Panel), включающую по одному инактивированному нагреванием штамму SARS-CoV-2 и MERS-CoV в среде для культивирования клеток в разных концентрациях;
2) образец крови от одного из первых пациентов в США был предоставлен заключившей в 2018 г. 4-летний контракт с DARPA компании «AbCellera», которая в течение недели отобрала несколько наиболее перспективных кандидатов среди антител; результат — первое специально разработанное против COVID-19 антитело (бамлавинимаб) (Slaoui M. et al., 2020); еще один разработчик — «Vir Biotechnology», выступал в качестве субподрядчика в разработке DARPA антител против вируса Эболы; огромное финансирование от Управления передовых биомедицинских исследований и разработок (Biomedical Advanced Research and Development Authority — BARDA) получила компания «Regeneron», уже непосредственно для противодействия COVID-19;
3) DARPA также сыграло важную роль в создании платформы мРНК компанией «Moderna» благодаря контракту, заключенному в октябре 2013 г.; завершившееся в сентябре 2019 г. клиническое исследование I фазы вакцины против чикунгуньи от «Moderna» позволило заявить о создании «первого системно действующего мРНК-продукта, обеспечившего выработку секреторного белка у людей»; аналогичная история — с «Inovio»: после выделения DARPA 45 млн дол. США в 2015 г. компания заявила об успешном окончании клинического исследования I фазы вакцины-кандидата против Эболы на основе ДНК в 2019 г.; однако, пионером мРНК-технологий, выдвинутых DARPA, была немецкая «CureVac», заключившая с агентством контракт на разработку мРНК-вакцин еще в 2011 г.
Как «собиралась» платформа Р3
Ниже мы хотим обратить внимание на то, насколько быстро после получения первых клинических результатов (исследований І фазы) удалось развернуть платформу Р3 в полном объеме. Так, возможность использования плазмидной ДНК и мРНК для индуцирования клеточного и гуморального иммунного ответа была показана еще в начале 1990-х годов (Goryaev A.A. et al., 2019), но пристальный интерес со стороны Министерства обороны США она вызвала лишь три десятилетия спустя.
В 2012 г., примерно в то время, когда Эндрю Геалл с колегами (Geall A.J., et al., 2012) в исследовательском центре «Novartis» описали первую РНК-вакцину, инкапсулированную в липидные наночастицы (LNPs), DARPA начало финансировать группы в «Novartis», «Pfizer», «AstraZeneca», «Sanofi Pasteur» и других компаниях для работы над рекомбинантными нуклеиновыми кислотами, кодирующими лекарства и вакцины. Однако крупные компании не смогли взять на себя высокие риски, связанные с совершенно новыми продуктами (Dolgin E., 2021).
При этом над технологией продолжали работать две небольшие фирмы, связанные с программой DARPA: «CureVac» в Тюбингене (Германия) и «Moderna Inc.» в Кэмбридже (США). К тому же компания «GlaxoSmithKline», которая приобрела большую часть вакцинных активов «Novartis», также начала исследовать вакцину против бешенства на основе мРНК в 2019 г. Таким образом, к началу 2020 г. в мире было всего несколько вакцинных проектов на начальных стадиях клинической разработки и считанное число генотерапевтических вакцин для применения в ветеринарии (Goryaev A.A. et al., 2019).
Так, «CureVac» начала исследование вакцины против бешенства на людях в 2013 г., опубликовав результаты 4 года спустя (Alberer M., et al., 2017). Программа I фазы все еще продолжается в рамках открытого клинического исследования (NCT03713086) повышения дозы (clinicaltrials.gov). На доклинической стадии изучают вакцины против лихорадки Ласса, желтой лихорадки, респираторно-сенцитиального вируса, гриппа, ротавируса, малярии и др.
Компания «Moderna» со своей вакциной против цитомегаловирусной инфекции (мРНК-1647) — единственной в мире (кроме противоковидных), дошедшей до II фазы, начала набор участников в соответствующее исследование в марте 2020 г. Относительно остальных пяти профилактических мРНК-вакцин (против гриппа H10N8, H7N9, респираторно-синцитиальной инфекции, вируса чикунгунья, человеческого метапневмовируса/парагриппа 3-го типа (hMPV/PIV3)) получены положительные результаты, вакцина против вируса Зика проходит І фазу клинических исследований.
Компания с немецкими корнями «BioNTech» с момента своего основания в 2008 г. занимается индивидуализированной иммунотерапией онкопатологии, а с 2018 г. сотрудничает с «Pfizer» по вакцине против гриппа (доклиническая стадия). Все проекты по мРНК находятся на І фазе клинических или доклинических исследований, и только совместная с «Genentech» разработка по терапии меланомы (в комбинации с пембролизумабом) в 2019 г. вошла во ІІ фазу.
Помимо проектов по мРНК-вакцинам, DARPA финансирует и разработку ДНК-платформ. Так, в 2015 г. агентство выделило 45 млн дол. на проект под руководством «Inovio» по разработке ДНК-вакцин и антител, в том числе на основе ДНК, для борьбы с лихорадкой Эбола. В 2019 г. «Inovio» объявила, что в ходе исследования I фазы ее кандидат в вакцины против Эболы, финансируемый DARPA, вызывал «100% серореактивность после двух доз и ответы Т-клеток интерферона-γ более чем у 70% субъектов». Той же «Inovio» принадлежит разработка первого в мире препарата на основе ДНК, дошедшего до ІІІ фазы, — VGX-3100, который предназначен для лечения дисплазии шейки матки. Еще ряд препаратов для профилактики и лечения инфекционных и онкологических заболеваний проходят клинические исследования І–ІІ фаз.
Еще одна служба для защиты от химических, биологических, радиологических и ядерных угроз, а также от пандемического гриппа и новых инфекционных заболеваний в составе Департамента здравоохранения и социального обеспечения США (Department of Health and Human Services — HHS) — BARDA, поддержала 59 решений FDA по продуктам, направленным на защиту от вышеназванных угроз, а также разработку 79 биологических и лекарственных средств для защиты от COVID-19.
Опыт DARPA распространят на другие инновации в здравоохранении?
Еще в 2017 г. Дональду Трампу представили идею создания ARPA-H, которая также встретила теплый прием со стороны его преемника на президентском посту, ранее поддержавшего подобные инициативы (Kaiser J., 2021). Согласно обзору первого бюджетного предложения Байдена (финансовый год начинается 1 октября), NIH получит 51 млрд дол., что на 8,1 млрд дол. больше, чем в прошлом году, причем 6,5 млрд дол. собираются выделить ARPA-H (Jaffe S., 2021).
Создание нового агентства лоббирует влиятельная в США группа, состоящая из представителей фармотрасли, защитников прав пациентов и официальных лиц, в том числе бывших. Группа настаивает на государственном финансировании разработок с высоким риском и облегчении бремени регуляторных требований. С ее подачи, в частности, был принят Закон о лечении XXI ст.* (21st Century Cures Act) в декабре 2016 г. По утверждению разработчиков закона, некоторые его положения (в частности, разрешение полагаться при одобрении препаратов на «сводные данные» и «реальные доказательства» (наблюдательные исследования, реестры заболеваний, медицинские карты, отзывы пациентов, описания случаев и т.д.) должны способствовать упрощению и ускорению выведения лекарств и медицинских изделий на рынок. Оппоненты опасаются понижения планки доказательности при выдаче разрешений на маркетинг.
Данные опасения подпитываются наблюдениями за практикой ускоренного одобрения лекарств в США: из 93 новых показаний к применению в онкологии с 11 декабря 1992 г. по 31 мая 2017 г., одобренных по ускоренной процедуре, постмаркетинговые подтверждающие исследования (confirmatory trials) смогли засвидетельствовать улучшение общей выживаемости только по 21% показаний (n=20). Несмотря на то что остальные подтверждающие исследования (их проведение является условием ускоренного одобрения) свидетельствуют лишь о достижении неких суррогатных конечных точек, за указанный 25-летний срок были отозваны лишь 5 (5%) ускоренных одобрений (Gyawali B. et al., 2019).
Государство в роли старшего партнера
Чрезвычайная ситуация, которой стала пандемия COVID-19, принесла с собой опыт оперативного регулирования доступа на рынок. Так, на 9 действующих разрешений использования в чрезвычайной ситуации (emergency use authorization — EUA) препаратов для применения при COVID-19 приходится 2 отозванных:
- хлорохинфосфата и гидроксихлорохинсульфата;
- бамланивимаба в виде монотерапии.
Каковы последствия отзыва для владельцев EUA в сложившейся ситуации? Гораздо меньше, чем обычно, потому что значительная часть нагрузки, связанной с клиническими исследованиями, легла на правительственные и международные организации. Тем более, что в таких исследованиях, как RECOVERY, DisCoVeRy и SOLIDARITY изучали по 4–6 перепрофилированных препарата одновременно. Почему бы не расширить подобный опыт инноваций за государственный счет, финансирование которых можно осуществлять за счет доходов от реализации препаратов, в том числе экспортной?
Сторонники реформирования инвестиционной деятельности американского государства в сфере медицинских наук и здравоохранения добиваются большей независимости от Национальных институтов здоровья (National Institute of Health — NIH) США, сокращения бюрократии и реализации контрактного механизма финансирования вместо грантового. Так, из своего годового бюджета в 37 млрд дол. NIH финансируют фундаментальные и прикладные исследования, имеющие решающее значение для фармацевтических инноваций. Однако их результаты далеко не всегда вдохновляют фармацевтические компании брать на себя риск с переходом к клиническим стадиям. Финансирование при помощи малых грантов, распределенных между многими исследователями, не предусматривает требований к результативности и рентабельности. В отличие от грантового, контрактный механизм позволит государству контролировать выполнение проектов. Возмещение затрат по достижению заранее запланированных контрольных точек сделает вложения более целенаправленными и экономичными, а также станет основанием для возможного расторжения контрактов, обеспечивая подотчетность и рентабельность инвестиций. Подобно модели DARPA, проекты не будут проверяться рецензентами, а решения о финансировании будут приниматься руководителями программ. Вместо многолетних грантов агентство выплатит поэтапные премии; менеджеры программ также смогут отменять проекты, которые, по их мнению, не работают (Kaiser J., 2021). До сегодня не было ясности относительно предлагаемого уровня финансирования, и последнее слово в этих вопросах остается за Конгрессом.
Дарья Полякова
*Согласно закону, 4,8 млрд дол. выделено Национальным институтам здравоохранения (National Institutes of Health — NIH), в том числе 1,5 млрд — на исследования болезней мозга. Еще 1,8 млрд дол. выделено на исследования рака в рамках так называемой инициативы «Бо Байден: ракета с луны» (Cancer Moonshot), названной в честь сына тогдашнего вице-президента Джо Байдена, умершего от рака мозга в 2015 г.
Cписок использованной литературы
Alberer M., Gnad-Vogt U., Hong H.S. et al. (2017) Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial. The Lancet, 390, 10101; 1511–1520.
Dolgin E. (2021) How COVID unlocked the power of RNA vaccines. Nature, Jan 14; 589, http://www.nature.com/articles/d41586-021-00019-w
Gyawali B., Hey S.P., Kesselheim A.S. (2019) Assessment of the Clinical Benefit of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA Intern Med,179(7): 906–913.
Geall A.J., Verma A., Otten G.R. et al. (2012) Nonviral delivery of self-amplifying RNA vaccines. Proc Natl Acad Sci U S A. Sep 4; 109(36): 14604–9.
Goryaev A.A., Savkina M.V., Obukhov Yu.I. (2019) DNA and RNA Vaccines: Current Status, Quality Requirements and Specific Aspects of Preclinical Studies. BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment, 19(2): 72–80.
Jaffe S. (2021) $6·5 billion proposed for new US health research agency. The Lancet, 397, 10288, 1869–1870, May 22.
Kaiser J. (2021) Biden wants $6.5 billion for new health agency to speed treatments. Science, April 9, http://www.sciencemag.org
Yu X., Tsibane T., McGraw P.A. et al. (2012) Neutralizing antibodies derived from the B cells of 1918 influenza pandemic survivors [published correction appears in Nature. Oct 25; 490(7421): 570.
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим