Додаток 3 до наказу МОЗ України від 17 червня 2024 року № 1056

Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміна розміру серії (включаючи діапазон розміру серії) готового лікарського засобу (інші зміни) — Видалено гранулят 143 кг. Запропоновано   процес виробництва — розмір серії 429 кг залишається незмінним для основи для грануляту. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни у процесі виробництва готового лікарського засобу, включаючи проміжний продукт, що застосовується при виробництві готового лікарського засобу (незначна зміна у процесі виробництва) — Зміни  послідовності формування Granulation solution. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Опис та склад. Зміна форми або розмірів лікарської форми (лікарські форми, стійкі до дії шлункового соку, лікарські форми з модифікованим вивільненням або пролонгованої дії та ділимі таблетки, призначені для розділення на рівні дози) — Зміна  розмірів лікарської форми, а саме змінюється висота таблетки. При цьому діаметр таблеток не змінюється. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни випробувань або допустимих меж, встановлених у специфікаціях, під час виробництва готового лікарського засобу (звуження допустимих меж) — Звуження допустимих меж (стійкість до роздавлювання). Запропоновано звузити допустимі межі в процесі випробування на стійкість до роздавлювання. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни у процесі виробництва готового лікарського засобу, включаючи проміжний продукт, що застосовується при виробництві готового лікарського засобу (інші зміни) — Незначні зміни в процесі виробництва готового лікарського засобу — зміна часу витримки проміжного продукту у зв’язку зі зміною складу ЛЗ та з підтвердженням стабільності bulk product. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (звуження допустимих меж) — Звуження допустимих меж показника «Кількісний вміст Левотироксину натрію» у специфікації ГЛЗ на випуск /термін придатності. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучено зі специфікації показник  «сумарний вміст неідентифікованих домішок», оскільки при моніторингу вмісту домішки Е та домішки К при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифіковані домішки Е та К не були виявлені в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Таким чином, перевірки вмісту обох домішок в готовому лікарському продукті можна вважати застарілими. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення домішки К зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка К не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення домішки Е зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу   при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка Е не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення незначного показника зі специфікації ГЛЗ. А саме вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів   «Стійкість до роздавлювання». Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва та матеріал первинної упаковки, який є практично непроникним для води. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів «Стиранність». Даний параметр класифікований, як неважливий для специфікації на період терміну придатності з урахуванням матеріалу первинної упаковки, який є практично непроникним для води. Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Контроль параметру при випуску серій є достатнім, а перевірка в період зберігання є зайвою. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) — Зміни до специфікації  на випуск серій та на період терміну придатності з метою доповнення параметром  «Ідентифікація цистеїну гідрохлориду моногідрату». Запропоновані для специфікації граничні значення встановлені з урахуванням результатів випробувань стабільності нефасованого продукту.

Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) — Внесення зміни до специфікації на випуск серій та на період терміну придатності з метою доповнення параметром «Кількісний вміст цистеїну гідрохлориду моногідрату». Запропоновані для специфікації граничні значення встановлені на підставі даних, наявних дотепер для ЛЗ зміненого складу, зокрема, з урахуванням результатів випробувань стабільності нефасованого продукту. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Зміни у   методах випробування ГЛЗ «Однорідність вмісту» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Зміни у методах випробовування ГЛЗ «Розчинність» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії.

Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Заміна   зареєстрованих наразі окремих  методів випробовування хімічної чистоти та кількісного вмісту левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії.  Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Заміна   зареєстрованих наразі окремих  методів випробовування кількісного вмісту та хімічної чистоти на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу (інші зміни) — Оновленo інформацію , що наведену в р. 3.2.Р.7 Система закупорювання, а саме включення  декларації щодо відповідності пакувального матеріалу вимогам поточної редакції Регламенту (ЄС) № 10/2011 щодо пластиків та виробів, призначених до використання в контакті з харчовими продуктами. Попередню редакцію директиви, вказану в документації, було анульовано. На додаток, оновлено документацію, вказану в сертифікатах аналізу, технічних паспортах та листах-підтвердженнях; пакувальні матеріали залишились без змін. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Стабільність. Зміна у термінах придатності або умовах зберігання готового лікарського засобу (зміна в умовах зберігання готового лікарського засобу або після розчинення/відновлення) — запропоновано змінити вимоги щодо умов зберігання на «Зберігати при температурі не вище 30°С». Термін придатності лікарського засобу залишається не змінним, та становить 24 місяці тобто 2 роки.  Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Умови зберігання» з відповідними змінами в тексті маркування упаковок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. АФІ. Виробництво (інші зміни) — Редакційні зміни, об’єднання даних щодо всіх дозувань; редакційни зміни до р. 3.2.S.1 General Information, 3.2.S.3 Characterisation, 3.2.S.6 Container closure system. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення показника «Середня маса», оскільки показник контролюється в процесі виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення показника «Розпадання», оскільки показник контролюється в процесі виробництва  та  наявний показник «Розчинення». Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (інші зміни) — Доповнення специфікації на випуск   показником «Залишковий вміст вологи» не більше ніж 10% з відповідним методом випробування. Впровадження параметра є результатом зміни складу лікарського препарату. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІІ типу — Зміни з якості. АФІ. Контроль АФІ. Зміна у параметрах специфікацій та/або допустимих меж, визначених у специфікаціях на АФІ, або вихідний/проміжний продукт/реагент, що використовуються у процесі виробництва АФІ (зміна поза межами затвердженого діапазону у специфікації на АФІ) —  Розширення  межі специфікації АФІ, що стосуються розміру часток АФІ, левотикроксину натрію. Оскільки не гарантовано, що розмір 100 % часток становить ≤ 20 мкм, межі специфікації було розширено, запропонованій межі розміру часток, не менше ніж 95 % ≤ 20 мкм. Зміни ІІ типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Опис та склад. Зміна у складі (допоміжних речовинах) готового лікарського засобу (інші допоміжні речовини) — Зміна, яка підтверджується дослідженнями з біоеквівалентності — Зміна складу допоміжних речовин таблеток L-Тироксин для покращення стабільності лікарських засобів в кліматичних зонах II та IVa, та забезпечення відповідності вимогам специфікації Фармакопеї США (USP), щодо кількісного вмісту 95 – 105 % під час випуску серій та на період терміну придатності, без утворення надлишку АФІ. Головним заходом для забезпечення цільових показників стабільності є додання речовини-стабілізатору. Протеїногенна амінокислота L-cysteine була обрана в якості антиоксиданту в зміненій рецептурі таблеток.  У зв’язку зі зміною складу було запропоновано відповідні зміни процесу виробництва та якості лікарського засобу.  Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Склад» (допоміжні речовини). Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІІ типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни випробувань або допустимих меж, встановлених у специфікаціях, під час виробництва готового лікарського засобу (розширення затверджених допустимих меж для показників, які можуть мати істотний вплив на загальну якість готового лікарського засобу) — Розширення допустимих меж для показника залишкового вмісту вологи в грануляті при здійсненні контролю в процесі виробництва пояснюється зміною складу допоміжних речовин.  В процесі валідації нового складу залишковий вміст вологи в суміші сировинних матеріалів становить 7,1–7,9 %. Оскільки кінцевий показник залишкового вмісту вологи в сухому грануляті повинен відповідати залишковому вмісту вологи суміші сировинних матеріалів, в специфікації на сухий гранулят запропонований показник 7,0 – 8,0 %. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІІ типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (зміна знаходиться поза затвердженими допустимими межами специфікацій) — Зміна допустимих меж для параметра специфікації на   випуск серій   ГЛЗ «Стійкість до роздавлювання», а саме розширення меж стійкості до роздавлювання   до 20 Н до 90 Н. Допустимі межі   були встановлені на основі даних про розробку, специфікація на випуск серії для пов’язаних параметрів «Крихкість» та «Розчинення» залишається незмінною.  Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження.

затверджено: Controls of Critical Steps and Intermediates

Process controls during tabletting Resistance to crushing: 75 мкг

20 to 70 N; 125 мкг    25 to 80 N;

150 мкг   25 to 80 N;

запропоновано:  3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates

Process controls during tabletting Resistance to crushing:

75 мкг 35 to 70 N; 125 мкг   35 to 80 N;

150 мкг   35 to 80 N.

Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (звуження допустимих меж) — Звуження допустимих меж показника «Кількісний вміст Левотироксину-натрію» у специфікації ГЛЗ на випуск серій і специфікації на термін придатності. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (інші зміни) — Доповнення специфікації на випуск серій новим показником, а саме: «Залишковий вміст вологи», граничний вміст «Не більше ніж 10%» з відповідним методом випробування у зв’язку зі зміною   складу лікарського препарату. Запропонована межа для специфікації ГЛЗ на випуск серії була встановлена на підставі даних, отриманих в процесі розробки, встановлене граничне значення цільового залишкового вмісту вологи в сухому грануляті. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення незначного показника «Середня маса» у зв’язку з проведенням контролю в процесі виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення незначного показника – «Розпадання» із специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу. Моніторинг та контроль цього показника здійснюють під час виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення домішки Е зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу  при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка Е не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення домішки К зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу   при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка К не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучено зі специфікації показник  «сумарний вміст не ідентифікованих домішок», оскільки при моніторингу вмісту домішки Е та домішки К при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифіковані домішки Е та К не були виявлені в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Таким чином, перевірки вмісту обох домішок в готовому лікарському продукті можна вважати застарілими. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів «Стиранність». Даний параметр класифікований, як неважливі для специфікації на період терміну придатності з урахуванням матеріалу первинної упаковки, який є практично непроникним для води. Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Контроль параметру при випуску серій є достатнім, а перевірка в період зберігання є зайвою. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів     «Стійкість до роздавлювання». Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) — Зміна вноситься у зв’язку зі зміною складу лікарського засобу. Зміна стосується доповнення специфікації ГЛЗ на випуск серій та на період терміну придатності параметру «Ідентифікація цистеїну гідрохлориду моногідрату». Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) — Внесення зміни до специфікації ГЛЗ на випуск серій та на період терміну придатності з метою доповнення специфікації параметром    «Кількісний вміст цистеїну гідрохлориду моногідрату». Запропоновані для специфікації граничні значення встановлені на підставі даних, наявних дотепер для ЛЗ зміненого складу, зокрема, з урахуванням результатів випробувань стабільності нефасованого продукту. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Зміни у методах випробовування ГЛЗ «Однорідність вмісту» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Зміни у    методах випробовування ГЛЗ «Розчиннення» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Заміна   зареєстрованих окремих   методів випробовування кількісного вмісту    та   хімічної чистоти левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Заміна   зареєстрованих наразі окремих   методів випробовування хімічної чистоти та  кількісного вмісту  левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Система контейнер/закупорювальний засіб (інші зміни) — Оновлено   інформацію, що   наведену в модулі 3.2.Р.7 Система закупорювання, включити декларації   щодо відповідності пакувального матеріалу вимогам поточної редакції Регламенту (ЄС) № 10/2011 щодо пластиків та виробів, призначених до використання в контакті з харчовими продуктами. Попередню редакцію директиви, вказану в документації, було анульовано. На додаток, оновлено документацію, вказану в сертифікатах аналізу, технічних паспортах та листах-підтвердженнях. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Стабільність. Зміна у термінах придатності або умовах зберігання готового лікарського засобу (зміна в умовах зберігання готового лікарського засобу або після розчинення/відновлення) — Зміни вимоги щодо умов зберігання на «Зберігати при температурі не вище 30°С». Термін придатності лікарського засобу залишається не змінним, та становить 24 місяці тобто 2 роки. Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Умови зберігання» з відповідними змінами в тексті маркування упаковок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. АФІ. Виробництво. Зміна виробника вихідного/проміжного продукту/реагенту, що використовуються у виробничому процесі АФІ, або зміна виробника (включаючи, де необхідно, місце проведення контролю якості) АФІ (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї у затвердженому досьє) (введення нової дільниці, де здійснюється мікронізація) — Введення нової дільниці, де здійснюється мікронізація для діючої речовини левотироксин натрію від затвердженого виробника АФІ – PEPTIDO GMBH, Germany. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. АФІ. (інші зміни) — У зв’язку зі зміною складу допоміжних речовин:  Під час впровадження нової рецептури допоміжних речовин, документація з якості була повністю редагована в новому форматі, мета якого об’єднати дані щодо всіх дозувань та відрізнити його від попереднього складу. Зміни I типу — Зміни з якості. Сертифікат відповідності/ГЕ-сертифікат відповідності Європейській фармакопеї/монографії. Подання нового або оновленого сертифіката відповідності або вилучення сертифіката відповідності Європейській фармакопеї: для АФІ; для вихідного матеріалу/реагенту/проміжного продукту, що використовуються у виробництві АФІ; для допоміжної речовини (сертифікат відповідності Європейській фармакопеї) — Оновлений сертифікат від уже затвердженого виробника — Оновлення сертифіката відповідності Європейській фармакопеї для діючої речовини левотироксину натрію від уже затвердженого виробника Peptido GmbH, Germany

(затверджено: R1-CEP 1998-048-Rev 04, запропоновано: R1-CEP 1998-048-Rev 05). Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Опис та склад. Зміна у складі (допоміжних речовинах) готового лікарського засобу (інші допоміжні речовини) — Зміна, яка підтверджується дослідженнями з біоеквівалентності — Зміна складу допоміжних речовин покращення стабільності лікарських засобів в кліматичних зонах II та IVa, та забезпечення відповідності вимогам специфікації Фармакопеї США (USP), щодо кількісного вмісту 95 – 105 % під час випуску серій та на період терміну придатності, без утворення надлишку АФІ. Головним заходом для забезпечення цільових показників стабільності є додання речовини-стабілізатору. Протеїногенна амінокислота L-cysteine була обрана в якості антиоксиданту в зміненій рецептурі таблеток.  У зв’язку зі зміною складу було запропоновано відповідні зміни процесу виробництва та якості лікарського засобу. Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Склад» (допоміжні речовини). Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни випробувань або допустимих меж, встановлених у специфікаціях, під час виробництва готового лікарського засобу (розширення затверджених допустимих меж для показників, які можуть мати істотний вплив на загальну якість готового лікарського засобу) — Розширення допустимих меж для показника залишкового вмісту вологи в грануляті при здійсненні контролю в процесі виробництва пояснюється зміною складу допоміжних речовин. В процесі валідації нового складу залишковий вміст вологи в суміші сировинних матеріалів становить 7,1–7,9 %. Оскільки кінцевий показник залишкового вмісту вологи в сухому грануляті повинен відповідати залишковому вмісту вологи суміші сировинних матеріалів, в специфікації на сухий гранулят запропонований показник 7,0 – 8,0 %. Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (зміна знаходиться поза затвердженими допустимими межами специфікацій) — Зміна допустимих меж для параметра специфікації на   випуск серій  ГЛЗ «Стійкість до роздавлювання», а саме розширення меж стійкості до роздавлювання  від 20 Н до 90 Н. Допустимі межі   були встановлені на основі даних про розробку, специфікація на випуск серії для пов’язаних параметрів «Крихкість» та «Розчинення» залишається незмінною. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІI типу — Зміни з якості. АФІ. Контроль АФІ. Зміна у параметрах специфікацій та/або допустимих меж, визначених у специфікаціях на АФІ, або вихідний/проміжний продукт/реагент, що використовуються у процесі виробництва АФІ (зміна поза межами затвердженого діапазону у специфікації на АФІ) — Розширення  межі специфікації АФІ, що стосуються розміру часток АФІ, левотикроксину натрію  у зв’язку з введенням  нової дільниці, де здійснюється мікронізація. Затверджено: розмір 100 % часток становить ≤ 20 мкм. Запропоновано:   розміру часток, не менше ніж 95 % ≤ 20

затверджено: Controls of Critical Steps and Intermediates

Process controls during tabletting Resistance to crushing: 75 мкг

20 to 70 N; 125 мкг    25 to 80 N;

150 мкг   25 to 80 N;

запропоновано:  3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates

Process controls during tabletting Resistance to crushing:

75 мкг 35 to 70 N; 125 мкг   35 to 80 N;

150 мкг   35 to 80 N.

Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (звуження допустимих меж) — Звуження допустимих меж показника «Кількісний вміст Левотироксину-натрію» у специфікації ГЛЗ на випуск серій і специфікації на термін придатності. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (інші зміни) — Доповнення специфікації на випуск серій новим показником, а саме: «Залишковий вміст вологи», граничний вміст «Не більше ніж 10%» з відповідним методом випробування у зв’язку зі зміною   складу лікарського препарату. Запропонована межа для специфікації ГЛЗ на випуск серії була встановлена на підставі даних, отриманих в процесі розробки, встановлене граничне значення цільового залишкового вмісту вологи в сухому грануляті. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення незначного показника «Середня маса» у зв’язку з проведенням контролю в процесі виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення незначного показника – «Розпадання» із специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу. Моніторинг та контроль цього показника здійснюють під час виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення домішки Е зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу  при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка Е не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення домішки К зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу   при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка К не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучено зі специфікації показник  «сумарний вміст не ідентифікованих домішок», оскільки при моніторингу вмісту домішки Е та домішки К при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифіковані домішки Е та К не були виявлені в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Таким чином, перевірки вмісту обох домішок в готовому лікарському продукті можна вважати застарілими. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів «Стиранність». Даний параметр класифікований, як неважливі для специфікації на період терміну придатності з урахуванням матеріалу первинної упаковки, який є практично непроникним для води. Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Контроль параметру при випуску серій є достатнім, а перевірка в період зберігання є зайвою. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів     «Стійкість до роздавлювання». Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) — Зміна вноситься у зв’язку зі зміною складу лікарського засобу. Зміна стосується доповнення специфікації ГЛЗ на випуск серій та на період терміну придатності параметру «Ідентифікація цистеїну гідрохлориду моногідрату». Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) — Внесення зміни до специфікації ГЛЗ на випуск серій та на період терміну придатності з метою доповнення специфікації параметром    «Кількісний вміст цистеїну гідрохлориду моногідрату». Запропоновані для специфікації граничні значення встановлені на підставі даних, наявних дотепер для ЛЗ зміненого складу, зокрема, з урахуванням результатів випробувань стабільності нефасованого продукту. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Зміни у методах випробовування ГЛЗ «Однорідність вмісту» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Зміни у    методах випробовування ГЛЗ «Розчиннення» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Заміна   зареєстрованих окремих   методів випробовування кількісного вмісту    та   хімічної чистоти левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Заміна   зареєстрованих наразі окремих   методів випробовування хімічної чистоти та  кількісного вмісту  левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Система контейнер/закупорювальний засіб (інші зміни) — Оновлено   інформацію, що   наведену в модулі 3.2.Р.7 Система закупорювання, включити декларації   щодо відповідності пакувального матеріалу вимогам поточної редакції Регламенту (ЄС) № 10/2011 щодо пластиків та виробів, призначених до використання в контакті з харчовими продуктами. Попередню редакцію директиви, вказану в документації, було анульовано. На додаток, оновлено документацію, вказану в сертифікатах аналізу, технічних паспортах та листах-підтвердженнях. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Стабільність. Зміна у термінах придатності або умовах зберігання готового лікарського засобу (зміна в умовах зберігання готового лікарського засобу або після розчинення/відновлення) — Зміни вимоги щодо умов зберігання на «Зберігати при температурі не вище 30°С». Термін придатності лікарського засобу залишається не змінним, та становить 24 місяці тобто 2 роки. Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Умови зберігання» з відповідними змінами в тексті маркування упаковок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. АФІ. Виробництво. Зміна виробника вихідного/проміжного продукту/реагенту, що використовуються у виробничому процесі АФІ, або зміна виробника (включаючи, де необхідно, місце проведення контролю якості) АФІ (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї у затвердженому досьє) (введення нової дільниці, де здійснюється мікронізація) — Введення нової дільниці, де здійснюється мікронізація для діючої речовини левотироксин натрію від затвердженого виробника АФІ – PEPTIDO GMBH, Germany. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. АФІ. (інші зміни) — У зв’язку зі зміною складу допоміжних речовин:  Під час впровадження нової рецептури допоміжних речовин, документація з якості була повністю редагована в новому форматі, мета якого об’єднати дані щодо всіх дозувань та відрізнити його від попереднього складу. Зміни I типу — Зміни з якості. Сертифікат відповідності/ГЕ-сертифікат відповідності Європейській фармакопеї/монографії. Подання нового або оновленого сертифіката відповідності або вилучення сертифіката відповідності Європейській фармакопеї: для АФІ; для вихідного матеріалу/реагенту/проміжного продукту, що використовуються у виробництві АФІ; для допоміжної речовини (сертифікат відповідності Європейській фармакопеї) — Оновлений сертифікат від уже затвердженого виробника — Оновлення сертифіката відповідності Європейській фармакопеї для діючої речовини левотироксину натрію від уже затвердженого виробника Peptido GmbH, Germany

(затверджено: R1-CEP 1998-048-Rev 04, запропоновано: R1-CEP 1998-048-Rev 05). Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Опис та склад. Зміна у складі (допоміжних речовинах) готового лікарського засобу (інші допоміжні речовини) — Зміна, яка підтверджується дослідженнями з біоеквівалентності — Зміна складу допоміжних речовин покращення стабільності лікарських засобів в кліматичних зонах II та IVa, та забезпечення відповідності вимогам специфікації Фармакопеї США (USP), щодо кількісного вмісту 95 – 105 % під час випуску серій та на період терміну придатності, без утворення надлишку АФІ. Головним заходом для забезпечення цільових показників стабільності є додання речовини-стабілізатору. Протеїногенна амінокислота L-cysteine була обрана в якості антиоксиданту в зміненій рецептурі таблеток.  У зв’язку зі зміною складу було запропоновано відповідні зміни процесу виробництва та якості лікарського засобу. Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Склад» (допоміжні речовини). Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни випробувань або допустимих меж, встановлених у специфікаціях, під час виробництва готового лікарського засобу (розширення затверджених допустимих меж для показників, які можуть мати істотний вплив на загальну якість готового лікарського засобу) — Розширення допустимих меж для показника залишкового вмісту вологи в грануляті при здійсненні контролю в процесі виробництва пояснюється зміною складу допоміжних речовин. В процесі валідації нового складу залишковий вміст вологи в суміші сировинних матеріалів становить 7,1–7,9 %. Оскільки кінцевий показник залишкового вмісту вологи в сухому грануляті повинен відповідати залишковому вмісту вологи суміші сировинних матеріалів, в специфікації на сухий гранулят запропонований показник 7,0 – 8,0 %. Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (зміна знаходиться поза затвердженими допустимими межами специфікацій) — Зміна допустимих меж для параметра специфікації на   випуск серій  ГЛЗ «Стійкість до роздавлювання», а саме розширення меж стійкості до роздавлювання  від 20 Н до 90 Н. Допустимі межі   були встановлені на основі даних про розробку, специфікація на випуск серії для пов’язаних параметрів «Крихкість» та «Розчинення» залишається незмінною. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІI типу — Зміни з якості. АФІ. Контроль АФІ. Зміна у параметрах специфікацій та/або допустимих меж, визначених у специфікаціях на АФІ, або вихідний/проміжний продукт/реагент, що використовуються у процесі виробництва АФІ (зміна поза межами затвердженого діапазону у специфікації на АФІ) — Розширення  межі специфікації АФІ, що стосуються розміру часток АФІ, левотикроксину натрію  у зв’язку з введенням  нової дільниці, де здійснюється мікронізація. Затверджено: розмір 100 % часток становить ≤ 20 мкм. Запропоновано:   розміру часток, не менше ніж 95 % ≤ 20

Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміна розміру серії (включаючи діапазон розміру серії) готового лікарського засобу (інші зміни) Видалено гранулят 143 кг. Запропоновано процес виробництва — розмір серії 429 кг залишається незмінним для основи для грануляту. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни у процесі виробництва готового лікарського засобу, включаючи проміжний продукт, що застосовується при виробництві готового лікарського засобу (незначна зміна у процесі виробництва)

Зміни послідовності формування Granulation solution Діюча редакція 3.2.P.3.3 Description of Manufacturing Process and Process Controls Manufacture of the granulate Levothyroxine sodium, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, dextrin and calcium hydrogen phosphate dihydrate are dry premixed in a high shear mixer for 8 min. Пропонована редакція3.2.P.3.3 Description of Manufacturing Process and Process Controls Manufacture of the granulateGranulation solution: Cysteine hydrochloride monohydrate is completely dissolved in purified water under stirring. Levothyroxine sodium and a partial amount of microcrystalline cellulose are sieved together by hand for de-agglomeration. A partial amount of microcrystalline cellulose, the pre-mix of levothyroxine sodium with microcrystalline cellulose from the de-agglomeration step and the remaining amount of microcrystalline cellulose are subsequently transferred into the mixer and blended process controlled. Thereafter, maize starch, light magnesium oxide and pregelatinised starch are added to the mixer contents for further dry process controlled blending. The dry mixture is then granulated with the granulation liquid process controlled.  Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Опис та склад. Зміна форми або розмірів лікарської форми (лікарські форми, стійкі до дії шлункового соку, лікарські форми з модифікованим вивільненням або пролонгованої дії та ділимі таблетки, призначені для розділення на рівні дози)

Зміна розмірів лікарської форми, змінюється висота таблетки. При цьому діаметр таблеток не змінюється.

3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни випробувань або допустимих меж, встановлених у специфікаціях, під час виробництва готового лікарського засобу (звуження допустимих меж) Звуження допустимих меж в процесі випробування на стійкість до роздавлювання. Зміна заявляється для таблеток сили дії: 50 мкг, 75 мкг, 125 мкг і 150 мкг. 3.2.P.3.4 затверджено:

Controls of Critical Steps and Intermediates Process controls during tabletting Resistance to crushing: 20 to 70 N;

запропоновано: 3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates Process controls during tabletting Resistance to crushing: 30 to 60 N Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни у процесі виробництва готового лікарського засобу, включаючи проміжний продукт, що застосовується при виробництві готового лікарського засобу (інші зміни) Незначні зміни в процесі виробництва готового лікарського засобу — зміна часу витримки проміжного продукту.  Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (звуження допустимих меж) Звуження допустимих меж показника «Кількісний вміст Левотироксину-натрію» у специфікації ГЛЗ на випуск серій і специфікації на термін придатності, Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження

Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) Вилучено зі специфікації показник «сумарний вміст неідентифікованих домішок», оскільки при моніторингу вмісту домішки Е та домішки К при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифіковані домішки Е та К не були виявлені в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Таким чином, перевірки вмісту обох домішок в готовому лікарському продукті можна вважати застарілими. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) Вилучення домішки К зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка К не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) Вилучення домішки Е зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка Е не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів «Стиранність» Даний параметр класифікований, як неважливі для специфікації на період терміну придатності з урахуванням матеріалу первинної упаковки, який є практично непроникним для води. Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Контроль параметру при випуску серій є достатнім, а перевірка в період зберігання є зайвою. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів «Стійкість до роздавлювання». Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) Внесення зміни до специфікації ГЛЗ на випуск серій та на період терміну придатності з метою доповнення специфікації параметром «Кількісний вміст цистеїну гідрохлориду моногідрату». Запропоновані для специфікації граничні значення встановлені на підставі даних, наявних дотепер для ЛЗ зміненого складу, зокрема, з урахуванням результатів випробувань стабільності нефасованого продукту. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження

Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) Зміни до специфікації ГЛЗ на випуск серій та на період терміну придатності з метою доповнення параметром «Ідентифікація цистеїну гідрохлориду моногідрату». Запропоновані для специфікації граничні значення встановлені з урахуванням результатів випробувань стабільності нефасованого продукту. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) Зміни у методах випробовування ГЛЗ «Однорідність вмісту» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення))

Зміни у методах випробовування ГЛЗ «Розчинність» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) Заміна зареєстрованих наразі окремих методів випробовування хімічної чистоти та кількісного вмісту левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) Заміна зареєстрованих наразі окремих методів випробовування кількісного вмісту та хімічної чистоти левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу (інші зміни) Оновлено інформацію, що наведену в модулі 3.2.Р.7 Система закупорювання, включити декларації щодо відповідності пакувального матеріалу вимогам поточної редакції Регламенту (ЄС) № 10/2011 щодо пластиків та виробів, призначених до використання в контакті з харчовими продуктами. Попередню редакцію директиви, вказану в документації, було анульовано. На додаток, оновлено документацію, вказану в сертифікатах аналізу, технічних паспортах та листах-підтвердженнях. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Стабільність. Зміна у термінах придатності або умовах зберігання готового лікарського засобу (зміна в умовах зберігання готового лікарського засобу або після розчинення/відновлення) Зміни вимоги щодо умов зберігання на «Зберігати при температурі не вище 30 °С». Термін придатності лікарського засобу залишається не змінним, та становить 24 місяці, тобто 2 роки. Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Умови зберігання» з відповідними змінами в тексті маркування упаковок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. АФІ. Виробництво (інші зміни) Редакційні зміни, об’єднання даних щодо всіх дозувань; редакційни зміни до р. 3.2.S.1 General Information, 3.2.S.3 Characterisation, 3.2.S.6 Container closure system Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження

Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) Вилучення незначного показника – «Розпадання» із специфікацій готового лікарського засобу; (контроль за показником «Розпадання» здійснюється під час виробництва). Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок))

Вилучення незначного показника «Середня маса» у зв’язку з проведенням контролю в процесі виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (інші зміни) Доповнення специфікації на випуск серій новим показником, а саме: «Залишковий вміст вологи», граничний вміст «Не більше ніж 10%» з відповідним методом випробування у зв’язку зі зміною складу лікарського препарату. Запропонована межа для специфікації ГЛЗ на випуск серії була встановлена на підставі даних, отриманих в процесі розробки, встановлене граничне значення цільового залишкового вмісту вологи в сухому грануляті. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни II типу — Зміни з якості. АФІ. Контроль АФІ. Зміна у параметрах специфікацій та/або допустимих меж, визначених у специфікаціях на АФІ, або вихідний/проміжний продукт/реагент, що використовуються у процесі виробництва АФІ (зміна поза межами затвердженого діапазону у специфікації на АФІ) Розшириння межі специфікації АФІ, що стосуються розміру часток АФІ, левотикроксину натрію у зв’язку з введенням нової дільниці, де здійснюється мікронізація, Затверджено: розмір 100 % часток становить ≤ 20 мкм, Запропоновано: розміру часток, не менше ніж 95 % ≤ 20 мкм. Зміни II типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Опис та склад. Зміна у складі (допоміжних речовинах) готового лікарського засобу (інші допоміжні речовини) — Зміна, яка підтверджується дослідженнями з біоеквівалентності — Зміна складу допоміжних речовин покращення стабільності лікарських засобів в кліматичних зонах II та IVa, та забезпечення відповідності вимогам специфікації Фармакопеї США (USP), щодо кількісного вмісту 95 – 105 % під час випуску серій та на період терміну придатності, без утворення надлишку АФІ. Головним заходом для забезпечення цільових показників стабільності є додання речовини-стабілізатору. Протеїногенна амінокислота L-cysteine була обрана в якості антиоксиданту в зміненій рецептурі таблеток.  Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Склад» (допоміжні речовини). Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни II типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни випробувань або допустимих меж, встановлених у специфікаціях, під час виробництва готового лікарського засобу (розширення затверджених допустимих меж для показників, які можуть мати істотний вплив на загальну якість готового лікарського засобу) Розширення допустимих меж для показника залишкового вмісту вологи в грануляті при здійсненні контролю в процесі виробництва пояснюється зміною складу допоміжних речовин. В процесі валідації нового складу залишковий вміст вологи в суміші сировинних матеріалів становить 7,1–7,9 %. Оскільки кінцевий показник залишкового вмісту вологи в сухому грануляті повинен відповідати залишковому вмісту вологи суміші сировинних матеріалів, в специфікації на сухий гранулят запропонований показник 7,0 – 8,0 %. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження

Зміни II типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (зміна знаходиться поза затвердженими допустимими межами специфікацій)

Зміна допустимих меж для параметра специфікації на випуск серій «Стійкість до роздавлювання», а саме розширення меж стійкості до роздавлювання від 20 Н до 90 Н. Допустимі межі були встановлені на основі даних про розробку; специфікація на випуск серії для пов’язаних параметрів «Крихкість» та «Розчинення» залишається незмінною. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження

затверджено: Controls of Critical Steps and Intermediates

Process controls during tabletting Resistance to crushing: 75 мкг

20 to 70 N; 125 мкг    25 to 80 N;

150 мкг   25 to 80 N;

запропоновано:  3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates

Process controls during tabletting Resistance to crushing:

75 мкг 35 to 70 N; 125 мкг   35 to 80 N;

150 мкг   35 to 80 N.

Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (звуження допустимих меж) — Звуження допустимих меж показника «Кількісний вміст Левотироксину-натрію» у специфікації ГЛЗ на випуск серій і специфікації на термін придатності. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (інші зміни) — Доповнення специфікації на випуск серій новим показником, а саме: «Залишковий вміст вологи», граничний вміст «Не більше ніж 10%» з відповідним методом випробування у зв’язку зі зміною   складу лікарського препарату. Запропонована межа для специфікації ГЛЗ на випуск серії була встановлена на підставі даних, отриманих в процесі розробки, встановлене граничне значення цільового залишкового вмісту вологи в сухому грануляті. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення незначного показника «Середня маса» у зв’язку з проведенням контролю в процесі виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення незначного показника – «Розпадання» із специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу. Моніторинг та контроль цього показника здійснюють під час виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення домішки Е зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу  при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка Е не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення домішки К зі специфікації ГЛЗ на основі даних моніторингу   при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифікована домішка К не була виявлена в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучено зі специфікації показник  «сумарний вміст не ідентифікованих домішок», оскільки при моніторингу вмісту домішки Е та домішки К при проведенні випробування стабільності нефасованого продукту, ідентифіковані домішки Е та К не були виявлені в кількості, що перевищує межу повідомлення, в жодній з часових точок. Таким чином, перевірки вмісту обох домішок в готовому лікарському продукті можна вважати застарілими. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів «Стиранність». Даний параметр класифікований, як неважливі для специфікації на період терміну придатності з урахуванням матеріалу первинної упаковки, який є практично непроникним для води. Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Контроль параметру при випуску серій є достатнім, а перевірка в період зберігання є зайвою. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (вилучення незначного показника (наприклад застарілого показника, такого як запах та смак, або ідентифікація барвників чи смакових добавок)) — Вилучення зі специфікації на період терміну придатності параметрів     «Стійкість до роздавлювання». Результати випробувань стабільності нефасованого продукту свідчать про відсутність істотних змін після виробництва. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) — Зміна вноситься у зв’язку зі зміною складу лікарського засобу. Зміна стосується доповнення специфікації ГЛЗ на випуск серій та на період терміну придатності параметру «Ідентифікація цистеїну гідрохлориду моногідрату». Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (доповнення або заміна показника специфікації за результатами досліджень з безпеки або якості (за винятком лікарських засобів біологічного/імунологічного походження)) — Внесення зміни до специфікації ГЛЗ на випуск серій та на період терміну придатності з метою доповнення специфікації параметром    «Кількісний вміст цистеїну гідрохлориду моногідрату». Запропоновані для специфікації граничні значення встановлені на підставі даних, наявних дотепер для ЛЗ зміненого складу, зокрема, з урахуванням результатів випробувань стабільності нефасованого продукту. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Зміни у методах випробовування ГЛЗ «Однорідність вмісту» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Зміни у    методах випробовування ГЛЗ «Розчиннення» у зв’язку з оптимізацією методу — заміна колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Заміна   зареєстрованих окремих   методів випробовування кількісного вмісту    та   хімічної чистоти левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) — Заміна   зареєстрованих наразі окремих   методів випробовування хімічної чистоти та  кількісного вмісту  левотироксину натрію на новий метод одночасної перевірки обох параметрів. Новий метод контролю передбачає заміну колонки для аналізу методом рідинної хроматографії. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Система контейнер/закупорювальний засіб (інші зміни) — Оновлено   інформацію, що   наведену в модулі 3.2.Р.7 Система закупорювання, включити декларації   щодо відповідності пакувального матеріалу вимогам поточної редакції Регламенту (ЄС) № 10/2011 щодо пластиків та виробів, призначених до використання в контакті з харчовими продуктами. Попередню редакцію директиви, вказану в документації, було анульовано. На додаток, оновлено документацію, вказану в сертифікатах аналізу, технічних паспортах та листах-підтвердженнях. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Стабільність. Зміна у термінах придатності або умовах зберігання готового лікарського засобу (зміна в умовах зберігання готового лікарського засобу або після розчинення/відновлення) — Зміни вимоги щодо умов зберігання на «Зберігати при температурі не вище 30°С». Термін придатності лікарського засобу залишається не змінним, та становить 24 місяці тобто 2 роки. Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Умови зберігання» з відповідними змінами в тексті маркування упаковок. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. АФІ. Виробництво. Зміна виробника вихідного/проміжного продукту/реагенту, що використовуються у виробничому процесі АФІ, або зміна виробника (включаючи, де необхідно, місце проведення контролю якості) АФІ (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї у затвердженому досьє) (введення нової дільниці, де здійснюється мікронізація) — Введення нової дільниці, де здійснюється мікронізація для діючої речовини левотироксин натрію від затвердженого виробника АФІ – PEPTIDO GMBH, Germany. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни I типу — Зміни з якості. АФІ. (інші зміни) — У зв’язку зі зміною складу допоміжних речовин:  Під час впровадження нової рецептури допоміжних речовин, документація з якості була повністю редагована в новому форматі, мета якого об’єднати дані щодо всіх дозувань та відрізнити його від попереднього складу. Зміни I типу — Зміни з якості. Сертифікат відповідності/ГЕ-сертифікат відповідності Європейській фармакопеї/монографії. Подання нового або оновленого сертифіката відповідності або вилучення сертифіката відповідності Європейській фармакопеї: для АФІ; для вихідного матеріалу/реагенту/проміжного продукту, що використовуються у виробництві АФІ; для допоміжної речовини (сертифікат відповідності Європейській фармакопеї) — Оновлений сертифікат від уже затвердженого виробника — Оновлення сертифіката відповідності Європейській фармакопеї для діючої речовини левотироксину натрію від уже затвердженого виробника Peptido GmbH, Germany

(затверджено: R1-CEP 1998-048-Rev 04, запропоновано: R1-CEP 1998-048-Rev 05). Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Опис та склад. Зміна у складі (допоміжних речовинах) готового лікарського засобу (інші допоміжні речовини) — Зміна, яка підтверджується дослідженнями з біоеквівалентності — Зміна складу допоміжних речовин покращення стабільності лікарських засобів в кліматичних зонах II та IVa, та забезпечення відповідності вимогам специфікації Фармакопеї США (USP), щодо кількісного вмісту 95 – 105 % під час випуску серій та на період терміну придатності, без утворення надлишку АФІ. Головним заходом для забезпечення цільових показників стабільності є додання речовини-стабілізатору. Протеїногенна амінокислота L-cysteine була обрана в якості антиоксиданту в зміненій рецептурі таблеток.  У зв’язку зі зміною складу було запропоновано відповідні зміни процесу виробництва та якості лікарського засобу. Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Склад» (допоміжні речовини). Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Зміни у виробництві. Зміни випробувань або допустимих меж, встановлених у специфікаціях, під час виробництва готового лікарського засобу (розширення затверджених допустимих меж для показників, які можуть мати істотний вплив на загальну якість готового лікарського засобу) — Розширення допустимих меж для показника залишкового вмісту вологи в грануляті при здійсненні контролю в процесі виробництва пояснюється зміною складу допоміжних речовин. В процесі валідації нового складу залишковий вміст вологи в суміші сировинних матеріалів становить 7,1–7,9 %. Оскільки кінцевий показник залишкового вмісту вологи в сухому грануляті повинен відповідати залишковому вмісту вологи суміші сировинних матеріалів, в специфікації на сухий гранулят запропонований показник 7,0 – 8,0 %. Зміни ІI типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (зміна знаходиться поза затвердженими допустимими межами специфікацій) — Зміна допустимих меж для параметра специфікації на   випуск серій  ГЛЗ «Стійкість до роздавлювання», а саме розширення меж стійкості до роздавлювання  від 20 Н до 90 Н. Допустимі межі   були встановлені на основі даних про розробку, специфікація на випуск серії для пов’язаних параметрів «Крихкість» та «Розчинення» залишається незмінною. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження. Зміни ІI типу — Зміни з якості. АФІ. Контроль АФІ. Зміна у параметрах специфікацій та/або допустимих меж, визначених у специфікаціях на АФІ, або вихідний/проміжний продукт/реагент, що використовуються у процесі виробництва АФІ (зміна поза межами затвердженого діапазону у специфікації на АФІ) — Розширення  межі специфікації АФІ, що стосуються розміру часток АФІ, левотикроксину натрію  у зв’язку з введенням  нової дільниці, де здійснюється мікронізація. Затверджено: розмір 100 % часток становить ≤ 20 мкм. Запропоновано:   розміру часток, не менше ніж 95 % ≤ 20

Супутня зміна
– Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Система контейнер/закупорювальний засіб. Зміна у методах випробування первинної упаковки готового лікарського засобу (незначні зміни у затверджених методах випробувань)

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина;

виробництво нерозфасованої продукції; первинна упаковка (картриджі); контроль якості за наступними показниками: Bacterial endotoxins; Sterility; Visual Appearance; Visible Particles; Sub-visible Particles:

СіПі Фармасьютікалс Лімітед, Велика Британія;

виробництво нерозфасованої продукції, первинна упаковка (картриджі); контроль якості за всіма показниками специфікації, окрім Biological activity (Біологічної активності) та Sterility (Стерильності)):

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина;

виробництво нерозфасованої продукції; первинна упаковка (картриджі); контроль якості за наступними показниками: Bacterial endotoxins; Sterility; Visual Appearance; Visible Particles; Sub-visible Particles:

СіПі Фармасьютікалс Лімітед, Велика Британія;

виробництво нерозфасованої продукції, первинна упаковка (картриджі); контроль якості за всіма показниками специфікації, окрім Biological activity (Біологічної активності) та Sterility (Стерильності)):

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина;

виробництво нерозфасованої продукції; первинна упаковка (картриджі); контроль якості за наступними показниками: Bacterial endotoxins; Sterility; Visual Appearance; Visible Particles; Sub-visible Particles:

СіПі Фармасьютікалс Лімітед, Велика Британія;

виробництво нерозфасованої продукції, первинна упаковка (картриджі); контроль якості за всіма показниками специфікації, окрім Biological activity (Біологічної активності) та Sterility (Стерильності)):

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина;

виробництво нерозфасованої продукції; первинна упаковка (картриджі); контроль якості за наступними показниками: Bacterial endotoxins; Sterility; Visual Appearance; Visible Particles; Sub-visible Particles:

СіПі Фармасьютікалс Лімітед, Велика Британія;

виробництво нерозфасованої продукції, первинна упаковка (картриджі); контроль якості за всіма показниками специфікації, окрім Biological activity (Біологічної активності) та Sterility (Стерильності)):

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина;

виробництво нерозфасованої продукції; первинна упаковка (картриджі); контроль якості за наступними показниками: Bacterial endotoxins; Sterility; Visual Appearance; Visible Particles; Sub-visible Particles:

СіПі Фармасьютікалс Лімітед, Велика Британія;

виробництво нерозфасованої продукції, первинна упаковка (картриджі); контроль якості за всіма показниками специфікації, окрім Biological activity (Біологічної активності) та Sterility (Стерильності)):

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина

Затверджено: 16. ІНФОРМАЦІЯ, ЯКА НАНОСИТЬСЯ ШРИФТОМ БРАЙЛЯ БЕТАГІСТИН-КВ МГ. Запропоновано: 16. ІНФОРМАЦІЯ, ЯКА НАНОСИТЬСЯ ШРИФТОМ БРАЙЛЯ БЕТАГІСТИН-КВ 16 МГ

Затверджено: 16. ІНФОРМАЦІЯ, ЯКА НАНОСИТЬСЯ ШРИФТОМ БРАЙЛЯ БЕТАГІСТИН-КВ МГ. Запропоновано: 16. ІНФОРМАЦІЯ, ЯКА НАНОСИТЬСЯ ШРИФТОМ БРАЙЛЯ БЕТАГІСТИН-КВ 24 МГ

Виробник лікарського засобу, первинне пакування, ліофілізація та контроль готового лікарського засобу. Контроль якості готового лікарського засобу. Виробник для збирання, маркування та упаковки, вторинного пакування: А/Т Ново Нордіск, Данія; Виробник розчинника (стерильна вода для ін’єкцій у шприці), контроль/випробування серій розчинника: Каталент Бельгія СА, Бельгія

ДІАНІЛ ПД4 з вмістом глюкози 2,27% м/об/22,7 мг/мл

ЗАТВЕРДЖЕНО:

12. НОМЕР РЕЄСТРАЦІЙНОГО ПОСВІДЧЕННЯ

Реєстраційне посвідчення № UA/12425/01/03

ЗАПРОПОНОВАНО:

12. НОМЕР РЕЄСТРАЦІЙНОГО ПОСВІДЧЕННЯ

Реєстраційне посвідчення № UA/12425/01/02

ДІАНІЛ ПД4 з вмістом глюкози 3,86% м/об/38,6 мг/мл

ЗАТВЕРДЖЕНО:

12. НОМЕР РЕЄСТРАЦІЙНОГО ПОСВІДЧЕННЯ

Реєстраційне посвідчення № UA/12425/01/03

ЗАПРОПОНОВАНО:

12. НОМЕР РЕЄСТРАЦІЙНОГО ПОСВІДЧЕННЯ

Реєстраційне посвідчення № UA/12425/01/01

Інтас Фармасьютікалс Лімітед, Індія;

Інтас Фармасьютікалс Лімітед, Індія;

вторинне пакування:

Аккорд Хелскеа Лімітед, Велика Британія;

Синоптиз Індастріал Сп.з о.о., Польща;

контроль якості серії:

Єврофінс Аналітікал Сервісез Хангері Кфт., Угорщина;

Фармадокс Хелскеа Лтд., Мальта;

виробництво, первинне та вторинне пакування:

Онко Ілак Сан. Ве Тідж. А.С., Туреччина;

відповідальний за випуск серії:

Аккорд Хелскеа Лімітед, Велика Британiя;

контроль якості серії:

ФАРМАВАЛІД Лтд. Мікробіологічна лабораторія, Угорщина;

відповідальний за випуск серії:

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Імпортера, Польща

вторинне пакування:
АТДІС ФАРМА, С.Л., Іспанія

Артура Фармасьютікалз Пвт. Лтд., Індія

10-20 ⁰С в захищеному від світла, вологи та недоступному для дітей місці. Запропоновано: Умови зберігання — Зберігати при температурі не вище 25 ⁰С. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла, вологи та у недоступному для дітей місці. — Зміни внесено в інструкцію для медичного застосування лікарського засобу у розділ «Умови зберігання» з відповідними змінами в тексті маркування упаковок.- Зміни І типу — Зміни щодо безпеки/ефективності та фармаконагляду (інші зміни) — Оновлення тексту маркування упаковки лікарського засобу, а саме у пунктах «Інше» внесено уточнення щодо логотипу виробника/заявника.

Виробник нерозфасованого продукту, первинне пакування та контроль балку. Контроль якості балку готового продукту та кінцевого продукту: Ново Нордіск Продюксьон САС, Франція;

Виробник для маркування та упаковки Пенфіл®, вторинного пакування: А/Т Ново Нордіск, Данiя;

Виробник нерозфасованої продукції, первинна та вторинна упаковка: Ново Нордіск Продукао Фармасеутіка до Бразіль Лтда., Бразилія

Виробник відповідальний за збирання, маркування та вторинне пакування готового продукту (ФлексПен®); контроль якості готового продукту (ФлексПен®): А/Т Ново Нордіск, Данія;

Маркування та вторинне пакування готового продукту (ФлексПен®): А/Т Ново Нордіск, Данія;

Виробник продукції за повним циклом: Ново Нордіск Продюксьон САС, Франція;

Виробник нерозфасованого продукту, первинне пакування; контроль якості продукту в первинному пакуванні (картриджі Пенфіл®); збирання, маркування та вторинне пакування готового продукту (ФлексПен®); контроль якості готового продукту (ФлексПен®): Ново Нордіск Продукао Фармасеутіка до Бразіль Лтда., Бразилія

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія;

випуск серії:

Новартіс Фармасьютика, С.А., Іспанія;

випуск серії:

Новартіс Фарма ГмбХ, Німеччина;

вторинне пакування:

Дельфарм Діжон, Франція

по 5 л у каністрах

(Виробництво, первинне пакування, вторинне пакування, випробування стабільності;

Випробування стабільності), Республiка Корея;

Випробування контролю якості при випуску, вторинне пакування:

ЗАТ Фармацевтичний завод ЕГІС, Угорщина;

Часткове випробування контролю якості при випуску (за показниками стерильність та ендотоксини):

Фармасьютікал Контрол енд Девелопмент Лабораторі Ко., Лтд, Угорщина;

Виробник, відповідальний за випуск серії:

Нувісан Франс САРЛ, Франція;

Виробництво, первинне пакування, випробування контролю якості при випуску:

Бакстер Онколоджi ГмбХ, Нiмеччина

№ 200 – за рецептом

ПРАТ «ФІТОФАРМ», Україна;

відповідальний за виробництво, первинне пакування та контроль якості:

ТОВ «Фарма Черкас»,

Україна;

відповідальний за виробництво, первинне пакування та контроль якості:

ПП «Кілафф»,

Україна;

відповідальний за випуск серії, не включаючи контроль/випробування серії: ПРАТ «ФІТОФАРМ», Україна