Додаток 3 до наказу МОЗ України від 03.08.2023 р. № 1397

США

відповідальний за контроль серії: КРКА, д.д., Ново место, Словенія

зміни І типу — Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна у методах випробування готового лікарського засобу (інші зміни у методах випробувань (включаючи заміну або доповнення)) оновлення методу випробування ГЛЗ за показником «Супутні домішки» (метод ВЕРХ)

– зміни до опису процесу очищення та модифікації (видалення некритичних деталей опису роботи для операції промивання з градієнтом для короткого опису процесу очищення катіонообмінною колонковою хроматографією; зміна некритичної детальної інформації у описі процесу очищення катіонообмінною колонковою хроматографією («приблизно 8 об’ємів колонки» замінено на «за потребою». Оригінальний опис був призначений для приладу, а не як регламентований параметр процесу); додано допустиму межу при контролі концентрацій білка на етапі тангенціальної потокової фільтрації; оновлено розділ репроцесінга (повторної обробки) стосовно зазначення можливості проведення до трьох повторних фільтрацій на всіх виробничих ділянках, але тільки для трастузумабу IV відповідно до валідації виробничого процесу);

– зміни до опису культивування клітин та збору клітин (оновлення максимального клітинного віку; оновлення таблиць щодо складу середовищ для культивування клітин; оновлення складу середовищ для культивування клітин та розчину мікроелементів з цільовим значенням);

– зміни до опису процесу очищення та модифікації (видалення некритичних деталей опису роботи для операції промивання з градієнтом для короткого опису процесу очищення катіонообмінною колонковою хроматографією; зміна некритичної детальної інформації у описі процесу очищення катіонообмінною колонковою хроматографією; додано допустиму межу при контролі концентрацій білка на етапі тангенціальної потокової фільтрації; оновлено розділ репроцесінга (повторної обробки) стосовно зазначення можливості проведення до трьох повторних фільтрацій на всіх виробничих ділянках, але тільки для трастузумабу IV).

Зміни I типу: Зміни з якості. АФІ. Виробництво. Зміни випробувань або допустимих меж у процесі виробництва АФІ, що встановлені у специфікаціях (інші зміни), зміни випробувань та допустимих меж у виробничому процесі діючої речовини трастузумабу на виробничій дільниці Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd., Singapore, а саме на стадії остаточного очищення додано допустимі межі для випробування на бактеріальні ендотоксини, рН та буфер полісорбату 20;

Зміни I типу: Зміни з якості. АФІ. Виробництво. Зміни випробувань або допустимих меж у процесі виробництва АФІ, що встановлені у специфікаціях (інші зміни) — зміни випробувань та допустимих меж у виробничому процесі проміжної речовини трастузумабу та діючої речовини трастузумабу на виробничій дільниці Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd., Singapore, а саме:

– зміни до опису культивування клітин та збору клітин (оновлення таблиць щодо складу середовищ для культивування клітин);

– зміни щодо контролю критичних стадій (оновлення контролю при процесі очищення trastuzumab v1.1 (додано визначення концентрації білка з допустимою межею в пулі при ультрафільтрації/діафільтрації (UF/DF));

– зміни до опису культивування клітин та збору клітин для trastuzumab SC з метою гармонізації опису процесу культури клітин trastuzumab IV (оновлено опис посівної послідовності клітинної культури та відповідних блок-схем);

зміни I типу: Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу (інші зміни) — зміни специфікації та методів контролю якості при випуску ГЛЗ, а саме:

– звуження допустимих меж за показниками «Невидимі частки», «Колір відновленого розчину», «рН», «Чистота» (методами SE-HPLC (мономер) та IE-HPLC Peak 4) з додаванням додаткових десяткових знаків, «Вода» (включення додаткової значущої цифри);

– додано метод випробування для визначення вмісту води на основі методики вимірювання ближнього інфрачервоного спектрального діапазону (NIR), як альтернативного методу до затвердженого методу Карла Фішера;

– додано альтернативний метод УФ-спектроскопії (гравіметричний) для визначення показника «Вміст білка»;

– вилучено показник «Однорідність дозованих одиниць» з метою приведення специфікації в Україні до специфікації зареєстрованої в ЄС. Вилучення зазначеного показника не вплине на якість ЛЗ, оскільки у специфікації затверджено показник «Однорідність маси наповнення», що відповідає зареєстрованій специфікації ЄС;

– редакційні правки до аналітичних методик з метою заміни початкових описів глобальними описами;

зміни I типу: Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (інші зміни) — зміни специфікації та методів контролю якості ГЛЗ протягом терміну придатності, а саме:

– заміна напівкількісного методу капілярного електрофорезу в присутності додецилсульфату натрію з безгелевим просіюванням (CE-SDS-NGS) на кількісний метод капілярного електрофорезу в присутності додецилсульфату натрію (CE-SDS) у невідновлювальних умовах;

– звуження допустимих меж за показниками «Невидимі частки», «Колір відновленого розчину», «рН», «Чистота» (методами SE-HPLC (мономер) та додаванням додаткових десяткового знаку до допустимих меж для піку 3 і піку 4 методом IE-HPLC;

– впроваджено альтернативний метод визначення цілісності герметизації контейнеру для заміни методів за показниками «Стерильність» протягом терміну придатності;

– вилучено визначення вмісту води, осмоляльності та бактеріальних ендотоксинів протягом терміну придатності

Зміни I типу: Зміни з якості. АФІ. Виробництво. Зміни випробувань або допустимих меж у процесі виробництва АФІ, що встановлені у специфікаціях (додавання або заміна випробування за результатами досліджень з безпеки або якості) — додавання нового методу випробування (ПЛР Leptospira) в процесі виробництва діючої речовини трастузумабу на обох виробничих ділянках Roche Diagnostics GmbH, Germany та Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd., Singapore;

зміни I типу: Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (інші зміни)(Б -приведення допустимих меж за показником «Осмоляльність» у відповідність до матеріалів зареєстрованого досьє в ЄС. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження; Зміни I типу: Зміни з якості. Готовий лікарський засіб. Контроль готового лікарського засобу. Зміна параметрів специфікацій та/або допустимих меж готового лікарського засобу (інші зміни) — приведення допустимих меж за показником «Вміст білка» у відповідність до матеріалів зареєстрованого досьє в ЄС. Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження; Зміни I типу: Зміни з якості. АФІ. Контроль АФІ. Зміна у параметрах специфікацій та/або допустимих меж, визначених у специфікаціях на АФІ, або вихідний/проміжний продукт/реагент, що використовуються у процесі виробництва АФІ (звуження допустимих меж, визначених у специфікації) — звуження допустимих меж визначення афлукозильованих гліканів за показником «Relative Glycan Distribution by 2HILIC-UHPLC» у специфікації на АФІ (затверджено: 4 – 11,7%; запропоновано: 5,5 – 11,7%). Введення змін протягом 6-ти місяців після затвердження; Зміни II типу: Зміни з якості. АФІ. Контроль АФІ. Зміна у параметрах специфікацій та/або допустимих меж, визначених у специфікаціях на АФІ, або вихідний/проміжний продукт/реагент, що використовуються у процесі виробництва АФІ (інші зміни) — до специфікації на діючу речовину трастузумаб додано визначення афлукозильованих гліканів з критеріями прийнятності 4 – 11,7% з відповідним методом випробування 2-AB HILIC-UHPLC (рідинна хроматографія гідрофільної взаємодії — надвисокоефективна рідинна хроматографія з 2-амінобензамідом; Зміни II типу: Зміни з якості. АФІ. Виробництво. Зміни випробувань або допустимих меж у процесі виробництва АФІ, що встановлені у специфікаціях (інші зміни)- зміни випробувань у виробничому процесі проміжного продукту трастузумабу та діючої речовини трастузумабу, а саме:

– видалено визначення білка А на виробничій дільниці Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd., Singapore;

– заміна методу ступінчаста ПЛР на метод ПЛР в режимі реального часу для визначення мікоплазми, без зміни критеріїв прийнятності;

– заміна методу виявлення парвовірусу гризунів на основі індикаторних клітин (аналіз 324К) та традиційного методу ПЛР для виявлення парвовірусу гризунів на метод ПЛР в режимі реального часу для парвовірусу гризунів, без зміни критеріїв прийнятності;

– зміни до контролю біонавантаження (звуження та гармонізація допустимих меж біонавантаження при внутрішньовиробничому контролі для мікробіологічних досліджень нестерильних матеріалів та оновлено метод визначення ТАМС для зразків культури клітин перед збором врожаю (PHCCF) для тестування, виявлення і перерахування аеротолерантних анаеробних організмів);

– зміна верхньої межі температури часу витримки на етапі виробничого процесу, яка в досьє була помилково заявлена як 33 ºС, замість 30 ºС;

зміни II типу: Зміни з якості. АФІ. Контроль АФІ. Зміна у параметрах специфікацій та/або допустимих меж, визначених у специфікаціях на АФІ, або вихідний/проміжний продукт/реагент, що використовуються у процесі виробництва АФІ (інші зміни)-  зміни специфікацій та методів контролю якості на trastuzumab IV та на проміжний трастузумаб, а саме:

– звуження допустимих меж за показником «рН» при випуску (затверджено: 5,4 – 6,6; запропоновано: 5,9 – 6,5) та вилучення випробування з протоколу стабільності, що підтримується комплексною стратегією контролю;

– звуження допустимих меж для мономеру за показником «Purity by SE-HPLC» методом ексклюзивної високоефективної рідинної хроматографії (затверджено: ≥ 98; запропоновано: ≥ 99,5);

– заміна напівкількісного методу капілярного електрофорезу в присутності додецилсульфату натрію з безгелевим просіюванням (CE-SDS-NGS) на кількісний метод капілярного електрофорезу в присутності додецилсульфату натрію (CE-SDS) у невідновлювальних умовах. А також виключення із річної стабільності завдяки надійному процесу і загальної комплексної стратегії управління для затверджених розмірів;

– звуження допустимих меж за показником «Purity by IE-HPLC» методом іонообмінної високоефективної рідинної хроматографії для Peak 4 (затверджено: ≤ 20; запропоновано: ≤ 10,4) та додавання десяткового розряду до критеріїв прийнятності Peak 3 (затверджено: ≥ 65; запропоновано: ≥ 64,5);

– до показника «Glycan distribution by HILIC-UHPLC» при випуску додано визначення галактилізованих гліканів (%G2 3,5 – 9,4) та гліканів з високім вмістом манози (%Man5 0,9 – 6,3) з відповідним методом 2-AB HILIC-UHPLC (метод рідинної хроматографії з гідрофільною взаємодією 2-амінобензаміду з рідкою хроматографією надвисокої продуктивності);

– видалено кількісне визначення біологічної активності із випробувань при випуску діючої речовини у зв’язку з впровадженням внутрішньовиробничого контролю (IPC) bulk в одній і тій же точці відбору проб для зберігання з критеріями прийнятності еквівалентними затвердженим (0,8-1,2 ×104 U/mg);

– звуження критеріїв прийнятності для суми афукозильованих гліканів (%aFuc) для проміжного трастузумабу у зв’язку з узгодженням з затвердженими критеріями прийнятності для trastuzumab IV;

– вилучено визначення концентрації білка із річної стабільності, що підтримується комплексною стратегією контролю;

– вилучено кількісне визначення біологічної активності із річної стабільності при -20 ºС, що підтримується комплексною стратегією контролю (більш чутливим методом IE-HPLC Peak 4)

Оріон Корпорейшн, Фінляндія; Виробник, що здійснює вторинне пакування, контроль якості та випуск серії: Товариство з обмеженою відповідальністю «Кусум Фарм», Україна

Оріон Корпорейшн, Фінляндія