
Інформацію, що зберігається в хромосомах, можна зрівняти з інструкцією для всіх клітин нашого організму. Наші органи і тканини складаються з багатьох різних типів клітин, які мають ідентичну генетичну інформацію, що зберігається в їхній ДНК. Однак ці різні клітини експресують унікальні набори білків. Як це можливо? Відповідь полягає в точному регулюванні активності генів таким чином, щоб у кожному конкретному типі клітин був активний лише правильний набір генів (рисунок). Це дозволяє, наприклад, м’язовим клітинам, клітинам кишечнику і різним типам нервових клітин виконувати свої специфічні функції. Крім того, активність генів має постійно коригуватися, щоб адаптувати функції клітин до мінливих умов у нашому організмі та навколишньому середовищі. Якщо регуляція експресії генів виходить з ладу, це може призвести до серйозних захворювань, таких як онкопатологія, цукровий діабет або аутоімунні захворювання. Тому розуміння регуляції активності генів було важливою ціллю протягом багатьох десятиріч.

У 1960-х роках виявлено, що спеціалізовані білки, відомі як «фактори транскрипції», можуть зв’язуватися зі специфічними ділянками ДНК і контролювати потік генетичної інформації, визначаючи, які мРНК будуть продуковані. З того часу ідентифіковано тисячі факторів транскрипції, і довгий час вважалося, що основні принципи регуляції експресії генів розгадано. Однак у 1993 р. цьогорічні нобелівські лауреати опублікували результати, що описують новий рівень цього процесу.
Як дослідження черв’яків сприяло великому відкриттю?
Наприкінці 1980-х років В. Амброс і Г. Равкан були аспірантами в лабораторії Роберта Горвіца (Robert Horvitz), лауреата Нобелівської премії в галузі медицини та фізіології 2002 р. У лабораторії вони вивчали круглого черв’яка Caenorhabditis elegans завдовжки 1 мм. Незважаючи на свій невеликий розмір, C. elegans має багато спеціалізованих типів клітин, таких як нервові та м’язові клітини, які також наявні у більших і складніших тварин. Вчених цікавили гени, що контролюють час активації різних генетичних програм, забезпечуючи розвиток різних типів клітин у потрібний час. Вони вивчали 2 мутантні штами черв’яків, lin-4 і lin-14, які мали вади в часі активації генетичних програм під час розвитку. Лауреати хотіли ідентифікувати мутовані гени і зрозуміти їхню функцію.
Після отримання докторського звання В. Амброс продовжував дослідження у своїй лабораторії в Гарвардському університеті (Harvard University), США. Він виявив, що ген lin-4 виробляв надзвичайно коротку молекулу РНК, яка не мала коду для виробництва білка. Ці результати дозволили припустити, що ця невелика РНК з lin-4 відповідальна за інгібування lin-14. Паралельно Г. Равкан досліджував регуляцію гена lin-14 у своїй лабораторії при Массачусетській лікарні та Гарвардській медичній школі (Harvard Medical School). На відміну від того, як на той час було відомо працює регуляція генної транскрипції, Г. Равкан виявив, що з гену lin-14 не продукується мРНК, коли він інгібований lin-4. Регуляція, як виявилося, відбувається на більш пізній стадії процесу експресії через припинення продукування білка. Експерименти також виявили сегмент у мРНК lin-14, необхідний для її інгібування lin-4. Обидва лауреати порівняли свої висновки, що зумовило проривне відкриття. Коротка послідовність lin-4 відповідала комплементарним послідовностям у критичному сегменті мРНК lin-14. В. Амброс і Г. Равкан провели подальші експерименти, в яких встановили, що мікроРНК lin-4 «вимикає» lin-14, зв’язуючись з комплементарними послідовностями в його мРНК, блокуючи продукування білка lin-14. Вчені відкрили новий принцип експресії генів, опосередкований раніше невідомим типом РНК — мікроРНК. Результати опубліковані в 1993 р. у 2 статтях у журналі Cell.
Незважаючи на те що результати досліджень були цікавими, незвичайний механізм регуляції генів вважався особливістю C. elegans, яка, як вважалося, не має відношення до людини. Ця думка змінилася у 2000 р., коли дослідницька група під керівництвом Г. Равкана опублікувала відкриття іншої мікроРНК, що кодується геном let-7. На відміну від lin-4, ген let-7 наявний у представників усього тваринного світу. Відкриття викликало великий інтерес, і протягом наступних років було ідентифіковано сотні різних мікроРНК. Сьогодні ми знаємо, що у людини існує більше тисячі генів різних мікроРНК і що регуляція генів за допомогою мікроРНК є універсальною серед багатоклітинних організмів.
Цікаво, що 1 мікроРНК може регулювати експресію багатьох різних генів, і навпаки, 1 ген може регулюватися кількома мікроРНК, у такий спосіб координуючи і налаштовуючи цілі мережі генів.
Клітинні механізми виробництва функціональних мікроРНК також використовуються для виробництва інших малих молекул РНК як у рослин, так і у тварин, наприклад, як засіб захисту від вірусних інфекцій. Ендрю З. Фаєр (Andrew Z. Fire) і Крейг К. Мелло (Craig C. Mello), лауреати Нобелівської премії з фізіології або медицини 2006 р., описали РНК-інтерференцію, коли специфічні молекули мРНК інактивуються шляхом додавання в клітини дволанцюгової РНК.
Підсумки
Контроль над тим, коли і де кожен ген має бути транскрибований у РНК і перетворений на білок, є фундаментальним аспектом життя. Наприклад, інсулін синтезується у β-клітинах острівців Лангерганса підшлункової залози, тоді як опсини виробляються в сітківці ока. Інструкції для точної регуляції генів, специфічних для певного типу клітин, закодовані в самому генетичному матеріалі та виконуються ДНК-зв’язувальними білками, специфічними для певної послідовності.
Робота цьогорічних лауреатів допомогла пояснити, як клітини стають спеціалізованими і розвиваються в різні типи, такі як м’язові та нервові клітини, хоча всі клітини людини містять однаковий набір генів та інструкцій для росту і виживання.
У розмові з Reuters В. Амброс описав мікроРНК як «комунікаційну мережу між генами, яка дозволяє клітинам нашого організму генерувати різноманітні складні структури та функції».
Премія з фізіології та медицини стала першою з оголошень Нобелівських премій, що є однією з найпрестижніших нагород у галузі науки, літератури та гуманітарних наук. Згідно із заповітом шведського винахідника динаміту і бізнесмена Альфреда Нобеля (Alfred Nobel), премії присуджуються за досягнення в науці, літературі та миротворчості, починаючи з 1901 р. Переможці отримують медаль, іменний диплом та грошову винагороду в розмірі близько 1,1 млн дол. США.
В. Амброс нині є професором природничих наук у Медичній школі UMass Chan (UMass Chan Medical School) у Вустері, США. А Г. Равкан — професор генетики Гарвардської медичної школи, США.
за матеріалами www.nobelprize.org, www.reuters.com,
ілюстрація © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим