Відкриття мікроРНК: лауреати Нобелівської премії з фізіології або медицини 2024 р.

Нобелівську премію з фізіології та медицини 2024 р. присуджено вченим Віктору Амбросу (Victor Ambros) та Гері Равкану (Gary Ruvkun) за відкриття мікроРНК і її ролі в посттранскрипційній регуляції генів. МікроРНК — це маленькі некодуючі молекули РНК, які залучені в регуляцію експресії генів. Вони допомагають клітинам контролювати види та кількість білків, що вони виробляють. В. Амброс і Г. Равкан досліджували, як розвиваються різні типи клітин та відкрили новий клас крихітних молекул РНК. Їхнє відкриття виявило абсолютно новий принцип регуляції генів, який є надзвичайно важливим для багатоклітинних організмів, включно з людиною. Наразі відомо, що геном людини кодує понад тисячу мікроРНК. Нагороду присуджено Нобелівською асамблеєю медичного університету Каролінського інституту Швеції 7 жовтня 2024 р. на початку тижня оголошень Нобелівських премій.

Інформацію, що зберігається в хромосомах, можна зрівняти з інструкцією для всіх клітин нашого організму. Наші органи і тканини складаються з багатьох різних типів клітин, які мають ідентичну генетичну інформацію, що зберігається в їхній ДНК. Однак ці різні клітини експресують унікальні набори білків. Як це можливо? Відповідь полягає в точному регулюванні активності генів таким чином, щоб у кожному конкретному типі клітин був активний лише правильний набір генів (рисунок). Це дозволяє, наприклад, м’язовим клітинам, клітинам кишечнику і різним типам нервових клітин виконувати свої специфічні функції. Крім того, активність генів має постійно коригуватися, щоб адаптувати функції клітин до мінливих умов у нашому організмі та навколишньому середовищі. Якщо регуляція експресії генів виходить з ладу, це може призвести до серйозних захворювань, таких як онкопатологія, цукровий діабет або аутоімунні захворювання. Тому розуміння регуляції активності генів було важливою ціллю протягом багатьох десятиріч.

Рисунок. Передача генетичної інформації від ДНК до мРНК та білків

У 1960-х роках виявлено, що спеціалізовані білки, відомі як «фактори транскрипції», можуть зв’язуватися зі специфічними ділянками ДНК і контролювати потік генетичної інформації, визначаючи, які мРНК будуть продуковані. З того часу ідентифіковано тисячі факторів транскрипції, і довгий час вважалося, що основні принципи регуляції експресії генів розгадано. Однак у 1993 р. цьогорічні нобелівські лауреати опублікували результати, що описують новий рівень цього процесу.

Як дослідження черв’яків сприяло великому відкриттю?

Наприкінці 1980-х років В. Амброс і Г. Равкан були аспірантами в лабораторії Роберта Горвіца (Robert Horvitz), лауреата Нобелівської премії в галузі медицини та фізіології 2002 р. У лабораторії вони вивчали круглого черв’яка Caenorhabditis elegans завдовжки 1 мм. Незважаючи на свій невеликий розмір, C. elegans має багато спеціалізованих типів клітин, таких як нервові та м’язові клітини, які також наявні у більших і складніших тварин. Вчених цікавили гени, що контролюють час активації різних генетичних програм, забезпечуючи розвиток різних типів клітин у потрібний час. Вони вивчали 2 мутантні штами черв’яків, lin-4 і lin-14, які мали вади в часі активації генетичних програм під час розвитку. Лауреати хотіли ідентифікувати мутовані гени і зрозуміти їхню функцію.

Після отримання докторського звання В. Амброс продов­жував дослідження у своїй лабораторії в Гарвардському університеті (Harvard University), США. Він виявив, що ген lin-4 виробляв надзвичайно коротку молекулу РНК, яка не мала коду для виробництва білка. Ці результати дозволили припустити, що ця невелика РНК з lin-4 відповідальна за інгібування lin-14. Паралельно Г. Равкан досліджував регуляцію гена lin-14 у своїй лабораторії при Массачусетській лікарні та Гарвардській медичній школі (Harvard Medical School). На відміну від того, як на той час було відомо працює регуляція генної транскрипції, Г. Равкан виявив, що з гену lin-14 не продукується мРНК, коли він інгібований lin-4. Регуляція, як виявилося, відбувається на більш пізній стадії процесу експресії через припинення продукування білка. Експерименти також виявили сегмент у мРНК lin-14, необхідний для її інгібування lin-4. Обидва лауреати порівняли свої висновки, що зумовило проривне відкриття. Коротка послідовність lin-4 відповідала комплементарним послідовностям у критичному сегменті мРНК lin-14. В. Амброс і Г. Равкан провели подальші експерименти, в яких встановили, що мікроРНК lin-4 «вимикає» lin-14, зв’язуючись з комплементарними послідовностями в його мРНК, блокуючи продукування білка lin-14. Вчені відкрили новий принцип експресії генів, опосередкований раніше невідомим типом РНК — мікроРНК. Результати опубліковані в 1993 р. у 2 статтях у журналі Cell.

Незважаючи на те що результати досліджень були цікавими, незвичайний механізм регуляції генів вважався особ­ливістю C. elegans, яка, як вважалося, не має відношення до людини. Ця думка змінилася у 2000 р., коли дослідницька група під керівництвом Г. Равкана опублікувала відкриття іншої мікроРНК, що кодується геном let-7. На відміну від lin-4, ген let-7 наявний у представників усього тваринного світу. Відкриття викликало великий інтерес, і протягом наступних років було ідентифіковано сотні різних мікроРНК. Сьогодні ми знаємо, що у людини існує більше тисячі генів різних мік­роРНК і що регуляція генів за допомогою мікроРНК є універсальною серед багатоклітинних організмів.

Цікаво, що 1 мікроРНК може регулювати експресію багатьох різних генів, і навпаки, 1 ген може регулюватися кількома мікроРНК, у такий спосіб координуючи і налаштовуючи цілі мережі генів.

Клітинні механізми виробництва функціональних мік­роРНК також використовуються для виробництва інших малих молекул РНК як у рослин, так і у тварин, наприклад, як засіб захисту від вірусних інфекцій. Ендрю З. Фаєр (Andrew Z. Fire) і Крейг К. Мелло (Craig C. Mello), лауреати Нобелівської премії з фізіології або медицини 2006 р., описали РНК-інтерференцію, коли специфічні молекули мРНК інактивуються шляхом додавання в клітини дволанцюгової РНК.

Підсумки

Контроль над тим, коли і де кожен ген має бути транс­крибований у РНК і перетворений на білок, є фундаментальним аспектом життя. Наприклад, інсулін синтезується у β-клітинах острівців Лангерганса підшлункової залози, тоді як опсини виробляються в сітківці ока. Інструкції для точної регуляції генів, специфічних для певного типу клітин, закодовані в самому генетичному матеріалі та виконуються ДНК-зв’язувальними білками, специфічними для певної послідовності.

Робота цьогорічних лауреатів допомогла пояснити, як клітини стають спеціалізованими і розвиваються в різні типи, такі як м’язові та нервові клітини, хоча всі клітини людини містять однаковий набір генів та інструкцій для росту і виживання.

У розмові з Reuters В. Амброс описав мікроРНК як «комунікаційну мережу між генами, яка дозволяє клітинам нашого організму генерувати різноманітні складні структури та функції».

Премія з фізіології та медицини стала першою з оголошень Нобелівських премій, що є однією з найпрестижніших нагород у галузі науки, літератури та гуманітарних наук. Згідно із заповітом шведського винахідника динаміту і бізнесмена Альфреда Нобеля (Alfred Nobel), премії присуджуються за досягнення в науці, літературі та миротворчості, починаючи з 1901 р. Переможці отримують медаль, іменний диплом та грошову винагороду в розмірі близько 1,1 млн дол. США.

В. Амброс нині є професором природничих наук у Медичній школі UMass Chan (UMass Chan Medical School) у Вустері, США. А Г. Равкан — професор генетики Гарвардської медичної школи, США.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!