Нагальні питання якості ліків: свіже європейське фармацевтичне законодавство у проекції на українські реалії та крізь призму національних особливостей

Знову і знову повертаючись до духу і літери VIII Національного з’їзду фармацевтів України, в першу чергу пригадуються доповіді, які слугують своєрідною «поточною кардіограмою» — тобто відображають найсвіжіші уявлення та найактуальніші підходи у фармацевтичній царині. Такі доповіді не лише залишають слід у архіві професійної пам’яті, але й спонукають до безпосереднього запрошення їх авторів/спікерів до ґрунтовних корисних бесід з нашими читачами у браузерах та на сторінках нашого спеціалізованого видання. А особливо — коли таким автором є спікер «Щотижневика АПТЕКА» зі стажем, що перевищує два десятиліття. Саме таким є нинішній гість редакційної шпальти — тож зустрічайте: Юрій Підпружников, доктор фармацевтичних наук, професор кафед­ри управління якістю Національного фармацевтичного університету (НФаУ), не лише один із провідних ідеологів GMP в Україні, але й безпосередній батько-засновник та перший очільник вітчизняного GMP-інспекторату. Нині (в рамках 6-ї подачі авторського циклу публікацій «Узбережжями першоджерел. Навздогін VIII Національному з’їзду фармацевтів України») мова піде насамперед про особливості діяльності Уповноваженої особи, а також про деякі інші актуальні проблеми забезпечення та контролю якості лікарських засобів — у двох конгруентних площинах: крізь призму оновленого фармацевтичного законодавства Євросоюзу та в контексті реалій, проблем та перспектив їх вирішення в Україні.

— Шановний Юрію Васильовичу, Ваша резонансна новаторська ідея щодо використання Державної Фармакопеї Украї­ни в якості системного техніко-аналітичного підґрунтя для GMP була висвітлена нами одразу при започаткуванні даного циклу публікацій («Щотижневик АПТЕКА» № 28 (1059) від 03.10.2016 р.). А цього разу дозвольте звернутися до Вас як до знаного знавця європейського фармацевтичного законодавства з проханням розтлумачити в його світлі принципові ази та міжнародний досвід діяльності такої важливої для забезпечення якості ліків ланки, як інституція Уповноваженої особи.

— Справді, останні зміни GMP ЄС, що були введені у Євросоюзі з 15.04.2016 р., а в Україні — з 29.07.2016 р. (відображені у вигляді Настанови «Лікарські засоби. Належна виробнича практика СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016», затвердженої наказом МОЗ України від 29.07.2016 р. № 798 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 16 лютого 2009 року № 95», — опубліковано видавництвом «МОРІОН» у книзі «Стандартизація фармацевтичної продукції. Том 1», 2016). Ці документи суттєво торкнулися вимог до Уповноваженої особи. Власне, цьому питанню присвячено додаток 16 «Сертифікація Уповноваженою особою та випуск серії» частини І настанови української, який гармонізовано з актуалізованим додатком 16 «Certification by a Qualified Person and Batch Release» нової настанови з GMP ЄC.

— Я б виділив два кардинальних принципи:

• основну відповідальність за безпеку, якість та ефективність лікарського засобу протягом терміну його зберігання несе власник реєстраційного посвідчення;
• Уповноважена особа гарантує те, що кожна окрема серія була вироблена та перевірена відповідно до чинного законодавства, згідно з вимогами реєстраційного досьє та GMP.

Варто також звернути увагу на складові процесу випуску серії в реалізацію, а саме:

• перевірку виробництва, а також проведених випробувань серії;
• сертифікацію Уповноваженою особою серії готового лікарського засобу, яка означає, що серія вироблена із дотриманням стандартів GMP і відповідає вимогам реєстраційного досьє (так званий випуск серії за характеристикою якості);
• передачу у товарний запас та/або експорт серії готової продукції.

І, нарешті, визначені вимоги, згідно з якими Уповноважена особа несе відповідальність, зокрема за те, що:

• вся діяльність з виробництва та контролю якості відповідає вимогам GMP;
• усі ланцюги постачань активних фармацевтичних інгредієнтів та готових лікарських засобів документовані та доступні для Уповноваженої особи;
• проведені аудити всіх дільниць з виробниц­тва та випробувань готових лікарських засобів та активних фармацевтичних інгредієнтів;
• усі місця з виробництва, контролю яко­сті та сертифікації відповідають зазначеним у реєстраційному досьє;
• вся діяльність з виробництва та контролю якості відповідає описаній у реєстраційному досьє;
• джерела постачань та специфікації на вихідну сировину та матеріали відповідають реєстраційному досьє, наявна система управління якістю постачальника;
• активні фармацевтичні інгредієнти вироблені відповідно до вимог GMP, їх дистрибуція здійснена згідно з вимогами GDP;
• імпорт активних фармацевтичних інгредієнтів, що використовуються в готових лікарських засобах, відбувається відповідно до вимог законодавства;
• використані допоміжні речовини вироблені відповідно до певних вимог GMP;
• вжиті заходи щодо запобігання губчастій енцефалопатії тварин;
• при виробництві виконані всі необхідні контролі та перевірки, записи є повними та схвалені відповідним персоналом;
• усі технологічні процеси та процедури кон­тролю якості є валідованими, персонал відповідно кваліфікований та навчений;
• результати випробувань відповідають специфікації на готові лікарські засоби, що міститься в реєстраційному досьє;
• виконуються всі постмаркетингові зобов’язання;
• програма подальшого випробування стабільності продовжує підтверджувати специфікації;
• будь-які зміни у виробництві та контролі якості були оцінені, всі додаткові перевірки та випробування завершені;
• дослідження всіх випадків виходу за межі специфікацій (Out Of Specifications — OOS) та допустимих тенденцій (Out Of Trends — ООТ), що належать до даної серії, завершені, та зроблено висновок про її відповідність;
• будь-які претензії та розслідування (за наявності) не спростовують можливості сертифікації серії;
• наявні необхідні технічні угоди;
• виконується програма самоінспекцій;
• наявні необхідні можливості для дистрибуції та доставки;
• вжиті додаткові заходи щодо безпеки упаковки (якщо передбачені законодавством).

— Насамперед звернемо увагу на дві принципові вимоги до підвищення кваліфікації Упов­новаженої особи:

• Уповноважена особа, яка бере участь у сертифікації серії, повинна мати детальні знан­ня стосовно стадій виробництва, за які вона бере на себе відповідальність;
• Уповноважена особа повинна мати свідчення свого постійного навчання стосовно виду продукції, виробничих процесів, технічних досягнень і змін до GMP.

Щодо загальних обов’язкових вимог до кваліфікації Уповноваженої особи на виробництві, то здебільшого вони збігаються (табл. 1).

Однак існують і принципові відмінності. Так, Директива ЄС містить перелік основних предметів, які має вивчити Уповноважена особа, зокрема:

• експериментальна фізика,
• загальна та неорганічна хімія,
• органічна хімія,
• аналітична хімія,
• фармацевтична хімія, включаючи аналіз лікарських засобів,
• загальна та прикладна біохімія,
• фізіологія,
• мікробіологія,
• фармакологія,
• фармацевтична технологія,
• токсикологія,
• фармакогнозія.

Натомість в Україні таких вимог не існує. Якщо послідовно йти шляхом євроінтеграції у фармацевтичній сфері, то такі вимоги мають бути визначені обов’язковим для виконання нормативно-правовим актом (якщо не законом, то щонайменше наказом МОЗ України з реєстрацією у Мін’юсті). До речі, у країнах, які входять до Євразійського економічного співтовариства (ЄАЕС), та які Україна традиційно випереджала у сфері регуляції лікарських засобів, зазначені вимоги вже прийняті у листопаді минулого року — тобто вже після наших з Вами приємних бесід у кулуарах з’їзду. Таким чином, Україна вже починає відставати від зазначених країн, втрачаючи свої минулі позиції лідера у фармацевтичній сфері. Деякі проблемні питання подібного плану ми могли б висвітлити глибше.

— Якщо гранично лаконічно, то серед таких проблем вбачаю три основні (табл. 2).

Слід також звернути увагу на те, що прийнята у нас концепція Уповноважених осіб, які здійснюють свою діяльність в сфері оптової та роздрібної реалізації ліків, є суто українською, тобто «національною». Я маю на увазі закріплений чинними нормативно-правовими актами основ­ний обов’язок Уповноваженої особи відносно видачі дозволу на подальшу реалізацію ліків. На момент прийняття таких норм на початку 2000-х років вони мали сенс, але після реального впровадження в Україні належних практик у виробництво, дистрибуцію та інші ланки обігу медикаментів така норма стала рудиментом. Справа в тому, що обов’язок видачі дозволу на реалізацію стосується відповідно до законодавства ЄС лише Упов­новаженої особи у виробництві лікарських засобів. Ми ж вирішили такі ж обов’язки покласти і на Уповноважену особу у дистриб’юторів та навіть в аптеках.

Пригадую свою участь у семінарі PIC/S, який проходив у 2008 р. в Кракові та мав назву «GDP як один з ключових елементів для якості лікарських засобів». Одна з робочих груп, що працювала в рамках семінару, обговорювала питання кола обов’язків Уповноваженої особи у сфері дистрибуції. Колеги з різних країн ділилися своїм досвідом в зазначеному питанні. Коли я виклав систему українського нормативного поля щодо Уповноваженої особи у дистрибуції, це викликало у колег щонайменше здивування і аж ніяк не підтримку і не пропозиції поширити наш досвід. Було зауважено, що до обов’язків Уповноваженої особи у дистрибуції не може входити видача дозволів на реа­лізацію, оскільки законодавством передбачена основна її функція — забезпечення ефективного функціонування системи якості у дистриб’ютора. Те, що наша позиція в цьому питанні залишається хибною, свідчить також те, що навіть назви «Уповноважена особа» у сфері GDP в документах ЄС та PIC/S не існує, а така особа називається «відповідальною» — «responsible person». Поняття ж Уповноваженої особи при роздрібній реалізації взагалі ніде в світі, крім України, немає. Навпаки, прийнята на рівні FIP та рекомендована ВООЗ Належна фармацевтична (аптечна) практика — яка затверджена також в нашій країні: наказом МОЗ України від 30.05.2013 р. № 455 «Про затвердження настанови «Належна аптечна практика: Стандарти якості аптечних послуг» — спрямована на інше, аніж видача дозволів на реалізацію ліків.

Зважаючи на вищевикладене, вбачається за доцільне вилучити з нормативно-правових актів усі положення щодо Уповноваженої особи, які суперечать законодавству ЄС, а інші положення та практику повністю гармонізувати із європейським законодавством без будь-яких українських «національних» особливостей.

— Визнання Україною зарубіжних GMP-сертифікатів, а також звітів про інспектування, які в третіх країнах провели зарубіжні інспекторати, — це, справді, нагальне питання, яке вимагає серйозної уваги. Свого часу в середині 2000-х років, коли в Україні належна виробнича практика тільки впроваджувалася на добровільних засадах, а Держлікслужба подала заявку на вступ до PIC/S, було прийнято рішення про таке одностороннє визнання Україною сертифікатів GMP.

Зазначена норма була застосована для визначення обсягів контролю якості лікарських засобів, що ввозяться в Україну. Через певний час під впливом авторитетних мультинаціональних компаній, які мають контрактні виробництва у третіх країнах, така норма трансформувалася. Одностороннє визнання сертифікатів Україною розповсюдилося не тільки на сертифікати GMP, видані в країнах, регулятори яких є членами PIC/S, але й на результати їх інспекцій, проведених в інших (третіх) країнах. Положення щодо одностороннього визнання Україною зазначених документів діє понад 10 років, за цей час регуляторний орган жодної країни не прийняв рішення про визнання сертифікатів GMP, виданих Україною! Таким чином, рішення про одностороннє визнання Україною результатів GMP-інспекцій зарубіжних регуляторних органів не стало фундаментом для договорів про взаємне визнання. На цей час, коли у нас понад 7 років вимоги GMP є обов’язковими, а Держлікслужба з 2011 р. є повноправним членом PIC/S, такий стан речей вбачається дискримінаційним. Причому дискримінуємо ми самі себе у своїх же нормативно-правових актах! Слід зазначити, що, крім такої дискримінації, наслідки хибної на цей час практики одностороннього визнан­ня GMP-сертифікатів можуть бути значно гіршими. На моє переконання, таким рішенням було поставлено під загрозу здоров’я населення через ризик застосування неякісних і вироблених в неналежних умовах ліків. Аргументи для такого висновку наступні:

• інспекторати, що входять до PIC/S, володіють різним рівнем знань і технічної компетентно­сті в питаннях фармацевтичного виробництва;
• одне і те ж порушення GMP різними інспекторатами може класифікуватися по-різному, в зв’язку з цим висновок про відповідність тієї ж виробничої дільниці у різних інспекторатів може бути різним;
• інспекторати не мають доступу до бази даних звітів про інспектування, проведених інспекторатами інших країн;
• неодноразові випадки, коли повторна інспекція іншого регуляторного органу (наприклад Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США — FDA), проведена щодо виробничої дільниці, визнаної раніше іншим регулятором (одним із європейських інспекторатів) як такої, що відповідає вимогам GMP, виявляє критичні порушення і надає висновок про невідповідність виробництва в цілому;
• сертифікати GMP, видані на окрему виробничу дільницю, часто не враховують номенклатури ліків, що випускаються там же за кон­трактом (останні можуть бути небезпечними з точки зору перехресної контамінації).

Виходячи з вищевикладеного, можна зробити висновок про те, що це рішення робить побудовану регуляторну систему України вразливою, не захищає населення від застосування недоброякісних і вироблених в неналежних умовах лікарських засобів.

Приблизно таким же чином можна охарактеризувати фактаж, окреслений у другій частині Вашого запитання. А саме — прийняті в минулому році законодавчі зміни, які полягають по суті в автоматичному визнанні на території України реєстрації всіх ліків (тобто експертиза досьє і реєстрація повинні пройти за 10 робочих днів), зареєстрованих в країнах ЄС, США, Швейцарії, Японії, Австралії чи Канаді. У такому рішенні є багато ризиків для споживачів (частина з них наведена вище). Крім того, таке рішення дискримінує вітчизняного виробника і ставить його в заздалегідь нерівні умови із зарубіжним. З моєї точки зору, такий підхід не буде сприяти забезпеченню населення якісними, ефективними і безпечними лікарськими засобами за доступними цінами, тобто він суперечить лікарській політиці, рекомендованій ВООЗ.

— Інша тема для обговорення — це норма про галузеву атестацію, яка діє в Україні з 2004 р. майже в незмінному вигляді. На час створення зазначеної процедури та відповідного нормативно-правового акта (ваш покірний слуга в той час ініціював та брав особисту участь в його розробці) ставилася мета досягнення лабораторіями необхідного технічного рівня. Крім того, тоді почалася сертифікація на відповідність підприємств вимогам GMP, й атестація лабораторій вважалася логічним етапом сертифікації. Однак з плином часу процедура відомчої атестації, яка формально для підприємств-виробників є добровільною та безкоштовною, по суті стала обов’язковою. Це пов’язано з тим, що вона згодом була введена у Ліцензійні умови з виробництва лікарських засобів. Залишилася вона і в Ліцензійних умовах провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової та роздрібної торгівлі лікарськими засобами, імпорту лікарських засобів (крім активних фармацевтичних інгредієнтів), які були затверджені 30 листопада минулого року постановою Кабінету Міністрів України № 929.

Наприклад, у п. 88 новозатверджених Ліцензійних умов зазначається, що «Кожний ліцензіат повинен мати відділ (підрозділ) кон­тролю якості, за винятком випадків, зазначених у пункті 89 цих Ліцензійних умов, у розпоряд­женні якого є одна або декілька лабораторій з контролю якості. Такий відділ (підрозділ) повинен функціонувати незалежно від інших відділів, а його лабораторія повинна бути атестована відповідно до порядку проведення галузевої атестації лабораторій з контролю якості та безпеки лікарських засобів, затвердженого МОЗ України».

Таким чином, ми має­мо раніше добровільну процедуру, яка перейшла в обов’язкову вимогу. Вочевидь, зазначена норма дискримінує вітчизняного виробника, оскільки зарубіжні виробники жодної галузевої атестації з боку Держлікслужби не проходять. Натомість компетентність лабораторій вітчизняних підприємств-виробників багаторазово перевіряється під час проведення ліцензійних та сертифікаційних перевірок, видача ліцензій та сертифікатів здійснюється тільки після перевірки виробництва, включаючи лабораторії. Тому процедура галузевої атестації вважається нами на цей час такою, що ускладнює діяльність вітчизняних підприємств-виробників, примушує їх витрачати час і гроші на отримання зайвого дозвільного документа.

У той же час Держлікслужба, яка відповідно до закону не може вимагати зайвих документів для отримання ліцензії на виробництво, по суті вимагає свідоцтво про галузеву атестацію, порушуючи при цьому його норму. З іншого боку, оскільки Ліцензійними умовами передбачена наявність у суб’єкта господарювання атестованої лабораторії або договору з такою лабораторією, Держлікслужба мусить це перевіряти. Зазначена правова колізія потребує вирішення шляхом скасування зайвої процедури галузевої атестації лабораторій, яка де-юре є добровільною, а де-факто — обов’язковою. Якщо вже і залишати таку процедуру — то виключно відносно оцінки компетентності тільки тих лабораторій, які працюють у сфері державного контролю якості лікарських засобів за завданням Держлікслужби.

— Я вдячний навзаєм: Вам — за доречні запитання та цікаву бесіду, «Щотижневику АПТЕКА» — за постійну напружену увагу до актуальних проблем галузі та об’єктивне їх висвітлення.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!