Три предположительных причинных фактора побочных явлений векторных вакцин

Из Германии, откуда «родом» ведущие разработчики мРНК вакцин против COVID-19 — компании «BioNTech» и «CureVac», поступают сообщения от исследователей, анализирующих возможные причины редкого тромбоза с тромбоцитопенией, возникающего на фоне применения вакцин от «AstraZeneca» и «Janssen»/«Johnson&Johnson».

Патогенный ТФ4-зависимый синдром

Сначала исследователи во главе с профессором Андреасом Грайнахером (Andreas Greinacher) из Университета Грайф­свальда (Universität Greifswald) провели параллели между этой редкой нежелательной реакцией и гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. По их предположению, многочисленные фрагменты человеческих белков из состава вакцин образуют антигенные комплексы с тромбоцитактивирующим фактором, а этилендиаминтетрауксусная кислота повышает проницаемость микрососудов. Антитела против тромбоцитактивирующего фактора активируют тромбоциты, нейтрофилы, воспаление и тромбоз, запуская каскад реакций, приводящих к клинической картине вакцин-индуцированной иммунной тромбоцитопении.

Методы контроля белкового состава

Такое предварительное понимание природы данного состояния привело к предположению относительно необходимости оптимизировать процессы производства и обеспечения качества. На этом фоне исследователи под руководством профессора Стефана Кочанека (Stefan Kochanek), заведующего отделением генной терапии Медицинского центра Ульмского университета (Abteilung Gentherapie der Ulmer Universitätsmedizin), исследовали образцы из трех серий вакцины «AstraZeneca» с использованием биохимических методов и протеомного анализа. Результаты опубликованы в препринте (Krutzke L. et al., 2021). Помимо белков самого аденовирусного вектора, выявлено значительное количество человеческих, а также прочих вирусных белков (рисунок).

РИСУНОК

Белки из состава вакцины ChAdOx1 nCov-19, выявленные путем электрофореза в полиакриламидном геле (polyacrylamide gel electrophoresis — PAGE)

Среди человеческих белков из линии клеток для производства векторов особенно заметным было присутствие так называемых белков теплового шока. «Всего в сериях мы выявили более 1000 белков: большинство из них не должно оказывать негативного воздействия на вакцинируемых. Однако известно, что внеклеточные белки теплового шока модулируют врожденные и приобретенные иммунные ответы и усиливают существующие воспалительные реакции. Они также связаны с аутоиммунными реакциями», — пояснил профессор С. Кочанек.

Содержание белка было значительно выше ожидаемых 12,5 мкг и доходило до 32 мкг. По данным авторов, на разовую дозу (0,5 мл) в серии ABV5811, содержащей 5 • 1010 вирусных частиц в соответствии со спецификациями, приходилось 32 мкг — намного больше, чем 12,5 мкг, которых можно было ожидать, исходя из известной молекулярной массы 150 МДа, сообщили исследователи.

Важнейшим параметром качества является максимально возможное удаление примесей из продуктов, полученных биотехнологическим путем. В случае аденовирусной вакцины от COVID-19 компании «AstraZeneca», конт­роль с использованием стандартных методов явно недостаточен. Исследователи из Ульма рекомендуют дополнительные методы, такие как гелевый и капиллярный электрофорез, а также масс-спектрометрические исследования. «Большое количество контаминантов, из которых по крайней мере некоторые могут иметь негативные последствия, заставляет пересмотреть процесс производства и конт­роль качества вакцины. Это может повысить не только безопасность, но и эффективность вакцины», — цитируют С. Кочанека в пресс-релизе университета.

Синдром вакцин-индуцированной мимикрии

Рольф Маршалек (Rolf Marschalek), профессор фармацевтической биологии Университета Гете во Франкфурте (Goethe-University of Frankfurt), является ведущим автором еще одного препринта (Eric Kowarz et al., 2021). Он и его коллеги подозревают, что источником проблемы является альтернативный сплайсинг (вырезание фрагментов) РНК, образовавшейся в результате проникновения ДНК аденовируса в клетку. Сплайсинг может привести к образованию вариантов спайкового белка, потерявшего важный мембранный якорь, в результате чего спайковые белки становятся растворимыми и могут вызывать серьезные побочные эффекты при связывании с эндотелиальными клетками, экспрессирующими ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа. Эти растворимые белки могут вызывать, например, сильную воспалительную реакцию в эндотелии и тромбоэмболические явления, как в случае тяжелой инфекции COVID-19. Для обозначения данного феномена предложен термин «синдром мимикрии, индуцированной вакциной от COVID-19» (синдром VIC19M).

Институт Пауля Эрлиха (Paul Ehrlich Institut — PEI) и Постоянная комиссия по вакцинации (Ständige Impfkommission — STIKO) при Институте Роберта Коха (Robert-Koch-Institut — RKI) находятся в курсе последних изысканий ученых. Об этом сообщил Р. Маршалек, отметив также, что и PEI, и STIKO посоветовали ему пообщаться с коллегами в Ульме. PEI комментирует наличие чужеродных белков следующим образом: «Приемлемое количество загрязняющих чужеродных белков, которые могут быть частью вакцинного продукта из-за производственного процесса, не редкость для вакцин и, как подтверждено в доклинических и клинических исследованиях, само по себе не представляет опасности».

Список использованной литературы

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!