Уход из FDA руководителей вакцинного направления. Почему именно сейчас?

Требования к регуляторам и груз их ответственности во время пандемии беспрецедентно высоки, тем более что действовать приходится под большим давлением. Руководящие органы ждут от экспертов чисто технических заключений о балансе доказательств в рамках заданного контекста, а те идентифицируют в нем дополнительные неизвестные. Вопрос о необходимости бустерных доз наиболее остро стоит перед странами, которые раньше и активнее многих других проводили свои вакцинальные кампании. Снижение ли иммунитета тому виной, или «дельта»-вариант, или и то и другое вместе, в точности не известно. Но одно дело — соотношение риска неблагоприятных событий после вакцинации и инфекции у ранее невакцинированных, и совсем другое — у вакцинированных, особенно в общей популяции. То есть при достигнутом уровне защиты от тяжелых последствий инфекции, в отсутствие надежных данных о ее значительном ослаблении со временем, риски повторной вакцинации требуют особого отношения. Услышат ли власти своих экспертов?

20 сентября, согласно обнародованному 18 августа плану администрации президента США, должна была начаться масштабная кампания ревакцинации против COVID-19 всех американцев, завершивших иммунизацию минимум 8 мес тому назад. Представляя общественности план ревакцинации, администрация опередила регулирующие органы и официальный процесс выработки рекомендаций. На фоне вмешательства политиков в процесс экспертного принятия решений уходят со своих постов многолетние руководители вакцинного направления Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). Но ведь с самого начала пандемии регуляторы были вынуждены принимать решения в условиях нехватки информации. Тогда почему именно этот момент — широкий охват третьими дозами, становится таким болезненным с экспертной точки зрения?

Наука или политика? Регуляторным органам Европы и США предстоит принять важное решение в условиях сохраняющейся неопределенности. На повестке дня стоит вопрос о бустерных дозах вакцин против COVID-19. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) и Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control — ECDC) попытались вывести в отдельную смысловую плоскость дополнительные дозы мРНК-вакцин, входящие в первичную программу вакцинации, для лиц с ослабленным иммунитетом, но заявка Pfizer/BioNTech по бустерным дозам (в качестве ревакцинации) также находится на рассмотрении.

FDA, как это часто бывает, идет на полшага впереди, и 12 августа одобрило введение третьих доз вакцин от Pfizer/BioNTech и Moderna лицам с ослабленным иммунитетом. Вскоре, 23 августа, Comirnaty от Pfizer/BioNTech получила разрешение на маркетинг (полное одобрение) для профилактики заболевания COVID-19 у лиц в возрасте 16 лет и старше. Вакцина также по-прежнему доступна в соответствии с разрешением на использование в чрезвычайной ситуации (emergency use authorization — EUA), в том числе для детей в возрасте 12–15 лет, а также для введения третьей дозы некоторым лицам с ослабленным иммунитетом. Обе мРНК-вакцины имеют условное одобрение в ЕС для применения с 12 лет.

Ли Савио Бирс (Lee Savio Beers), президент Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics), подписала в начале этого месяца письмо в FDA с просьбой разрешить вакцинацию против COVID-19 детей в возрасте до 12 лет. По ее словам, это станет возможным к Хеллоуину (31 октября), с получением результатов педиатрического клинического исследования.

Но прежде чем будет предпринято расширение программы вакцинации, необходим тщательный и публичный анализ всей имеющейся информации. Только так можно гарантировать, что «принимаемое решение будет основываться на науке, а не политике», отмечает именитый коллектив авторов, опубликовавший недавно статью «Соображения по усилению иммунного ответа на вакцину COVID-19» в журнале «The Lancet» (Krause P.R., Fleming T.R., Peto R. et al., 2021). Среди ее авторов — Марион Грубер (Ma­rion Gruber), директор Управления исследований и анализа вакцин (Office of Vaccines Research and Review — OVRR) и ее заместитель Фил Крау­зе (Phil Krause). Упоминание в научной статье о «политическом» характере проблемы является нетривиальным, и неслучайность этого подтверждается запланированным на 31 октября выходом на пенсию М. Грубер — сотрудницы FDA с 32-летним стажем. Следом за ней, в ноябре, с занимаемой должностью попрощается и Ф. Краузе. FDA «теряет двух гигантов, которые помогли нам поддержать множество безопас­ных и эффективных вакцин за десятилетия государственной службы», — написала в Твиттере Лучиана Борио (Luciana Borio), бывший главный научный сотрудник FDA. Под их руководством, в частности, разрабатывали руководящие принципы, которые должны были соблюдать Pfizer, Moderna и Johnson & Johnson для получения EUA своих вакцин.

Внезапный и почти одновременный уход двух ведущих специалистов по вакцинам может вызвать вопросы о политическом давлении на агентство, — пишет издание «Biopharma Dive». Так, Белый дом объявил о планах начать введение бустеров на неделе, начавшейся 20 сентября — это обсуждаемое решение было принято до того, как FDA завершило свою собственную проверку. Администрацию Джо Байдена раскритиковали за публичное заявление, которое оказывает значительное давление на регулятора в условии ограниченности доказательств.

Доказательств мало, а политическая воля есть. Как отмечают авторы статьи в «The Lancet», «имеющиеся в настоящее время данные не показывают необходимости широкого использования бустерной вакцинации среди групп населения, которые получили эффективную схему первичной вакцинации». Среди многих неизвестных, стоящих на пути принятия окончательного решения, — напряженность и длительность естественного иммунного ответа. Как справедливо указывают авторы относительно интерпретации результатов рандомизированных исследований, среди считающихся непривитыми есть «получившие защиту из-за предыдущей инфекции, или те, чья вакцинация была отложена из-за симптомов COVID-19». Поскольку в данном вопросе пока нет ясности, Скотт Готлиб (Scott Gottlieb), экс-глава FDA, в интервью «CNBC» 1 сентября отметил: «Я думаю, что в целом неясно, имеет ли преимущества иммунитет, вызванный вакциной, лучше ли он немного или, напротив, немного хуже, чем естественный иммунитет». При этом экспертом были упомянуты два исследования — британское и израильское, еще не прошедшие рецензирование. В первом пришли к выводу, что эффективность двух доз вакцин BNT162b2 (BioNTech/Pfizer), ChAdOx1 (Astra­Ze­neca) и mRNA-1273 (Moderna) остается, по крайней мере, такой же высокой, как защита от предшествующей естественной инфекции (Pouwels K.B. et al., 2021). В то же время во втором — что естественная инфекция обеспечивает «более длительную и более сильную защиту» от высокотрансмиссивного «дельта»-варианта коронавируса» (Gazit S. et al., 2021).

«На сегодня ни одно из этих исследований (рандомизированных контролируемых или обсервационных — прим. ред.) не предоставило достоверных доказательств существенного снижения защиты от тяжелого заболевания, даже если со временем, кажется, снижается эффективность вакцины против симптоматического заболевания», — читаем в публикации «The Lancet». И если ввиду хорошо известной пользы первичной вакцинации ее соотношение с риском явно положительное, то в случае с бустерами, эффективность которых надежно не доказана, баланс пользы/риска может быть иным, особенно у вакцин, которые могут иметь иммуноопосредованные побочные эффекты (например миокардит, который, что очень важно, чаще отмечают после второй дозы некоторых мРНК-вакцин, или синдром Гийена — Барре). В данной статье приведен еще ряд немаловажных аргументов, которые стоит коротко изложить для наших читателей:

1) дополнительная прививка может быть подходящим решением для некоторых людей, у которых первичная вакцинация могла не вызвать адекватной защиты — например, у реципиентов вакцин с низкой эффективностью или лиц с ослабленным иммунитетом (хотя люди, которые слабо ответили на первичную вакцинацию, могут также плохо отреагировать на ревакцинацию). Неизвестно, получат ли такие лица с ослабленным иммунитетом больше пользы от дополнительной дозы той же или другой вакцины, которая могла бы дополнить первичный иммунный ответ;

2) если не являющаяся необходимой бустерная вакцина вызывает серьезные побочные эффекты, это может иметь последствия в случае введения других вакцин, помимо против COVID-19. Таким образом, широкомасштабная ревакцинация должна проводиться только в том случае, если есть четкие доказательства того, что это целесообразно;

3) результаты рандомизированных и наблюдательных исследований представляют собой неполный, но полезный снимок меняющейся ситуации и позволяют сделать некоторые убедительные выводы (в приложении авторы представили подробный анализ имеющейся доказательной базы). Несомненно то, что эффективность вакцин значительно выше против тяжелого заболевания, чем против любой инфекции; кроме того, вакцинация, по-видимому, в значительной степени защищает от тяжелого заболевания, вызываемого всеми основными вирусными вариантами (рисунок);

Рисунок

Эффективность вакцин против тяжелой и симптоматической инфекции SARS-CoV-2 (средневзвешенные значения обратной дисперсии и 95% доверительный интервал, с указанием количества исследований, внесших вклад в это среднее значение). По данным опубликованных или неофициальных отчетов об эффективности вакцин в наблюдательных или рандомизированных исследованиях: A — разные диапазоны эффективности (от 50 до <80%, от 80 до <90%, ≥90%); Б — в отношении разных вариантов вируса; В — вакцин разных типов (векторные, инактивированные, адъювантные белковые субъединичные, мРНК); Г — исследования, в которых сообщается об эффективности вакцины вскоре после вакцинации или в ходе последующего наблюдения в том же обсервационном исследовании

4) уменьшение титра нейтрализующих антител необязательно означает снижение эффективности вакцины, а уменьшение последней в отношении инфекций нельзя распространять на защиту от тяжелого течения. Так, защита от него опосредуется не только гуморальным, но и клеточным иммунитетом и иммунологической памятью, которые, как правило, более продолжительны;

5) в недавнем отчете об опыте Израиля в течение первых 3 нед августа 2021 г. с началом широкого использования бустерных доз, предполагается эффективность третьей дозы (на фоне вакцинации двумя дозами) (Bar-On Y.M. et al., 2021). Однако средний период наблюдения составил всего около 7 человеко-дней (меньше, чем ожидалось, исходя из очевидного дизайна исследования); краткосрочный защитный эффект необязательно означает долгосрочную пользу;

6) свежие отчеты о крупных исследованиях в США (одно от COVID-NET CDC (Havers F.P. et al., 2021) и два от крупных страховщиков (Bruxvoort K. et al., Thompson M.G. et al., 2021) демонстрируют неизменно высокую эффективность полной вакцинации против тяжелого заболевания или госпитализации;

7) хотя вакцины менее эффективны против бессимптомного заболевания и передачи инфекции, чем против тяжелого болезни, даже в группах населения с довольно высокими показателями вакцинации непривитые по-прежнему являются основными источниками распространения и сами подвергаются наиболее высокому риску серьезного заболевания (Griffin J. et al., 2021);

8) необходимы надежные данные и анализ, оценка последствий для кампаний первичной вакцинации одобрения бустеров только отдельных вакцин. Следует учитывать, что данные о полезности бустеров в разных субпопуляциях могут появляться не одновременно. Кроме того, адекватный бустерный ответ может быть достигнут при более низких дозах, с потенциально меньшими проблемами безопасности. Учитывая пробелы в данных, любое широкое развертывание ревакцинации должно сопровождаться планом сбора надежных данных о том, насколько хорошо они работают и насколько они безопасны. Их эффективность и безопасность в некоторых популяциях можно наиболее надежно оценить с помощью крупномасштабной рандомизации (Krause P.R., Fleming T.R., Longini I.M. et al., 2021), предпочтительно отдельных лиц, а не групп.

FDA и Центрам по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) предстоит принимать срочное решение в условиях нехватки информации. Снижение эффективности против новых случаев c 91,7 до 79,8% при стабильной — против госпитализации (91,9–95,3%), по мере повышения распространенности «дельта»-варианта от <2% до >80% в регионе Нью-Йорка, а также ослабления требований к ношению масок и физическому дистанцированию, зафиксировано CDC в период 3 мая — 25 июля (Rosenberg E.S. et al., 2021). Между тем, по данным за июнь–август эффективность вакцинации в отношении госпитализации в США снизилась до 86% (Fowlkes A., 2021).

Страны, в том числе регионы США, в которых массовая вакцинация разворачивалась позднее, смогли лучше контролировать вспышку, вызванную «дельта»-вариантом. О предварительных результатах исследований по данной теме сообщил в Twitter израильский ученый Двир Аран (Dvir Aran). Вместе с коллегой он недавно опубликовал в виде препринта результаты моделирования, свидетельствующие, что из состояния коллективного иммунитета, о котором можно было говорить в мае 2021 г., Израиль вытолкнули и распространение «дельта»-варианта, и снижение эффективности вакцинации (De-Leon H., Aran D., 2021). При этом любого из двух названых факторов в отдельности было бы для этого достаточно. Заслуживает внимания также перечень источников из Израиля, США и Катара, согласно которым эффективность вакцинации (в отношении инфекции) спустя 5 мес после ее завершения снизилась до 50%.

Так нужно ли стремиться, и какой ценой, к возможно более низкому уровню заболеваемости COVID-19? В Великобритании, похоже, поубавилось решимости для широкого охвата третьими дозами параллельно противогриппозной вакцинации, и пока в этой стране решили ограничиться дополнительными дозами для наиболее уязвимых категорий населения. Не оценив как следует необходимость бустерных доз, можно в конечном итоге «застрять в циклах усиления, — предупреждает профессор Адам Финн (Adam Finn), советник по вакцинам правительства Великобритании. — Чрезмерная вакцинация людей, в то время как в других странах мира ее почти нет, «отдает сумасшествием, это не просто несправедливо, но и глупо» (Gallagher J., 2021). Следует подчеркнуть, что разногласия между экспертами относятся лишь к повторной вакцинации, в то время как баланс пользы / риска первичной не вызывает сомнений.

Список использованной литературы

• Bar-On Y.M., Goldberg Y., Mandel M. et al. (2021) BNT162b2 vaccine booster dose protection: a nationwide study from Israel. https://www.gov.il/BlobFolder/reports/vaccine-efficacy-safety-follow-up-committee/he/files_publications_ corona_booster-27082021.pdf.
• Bruxvoort K., Sy L.S., Lei Q. et al. (2021) Real-world effectiveness of the mRNA-1273 vaccine against COVID-19: interim results from a prospective observational cohort study. SSRN. (published online Sept 2) (preprint).
• De-Leon H., Aran D. (2021) What pushed Israel out of herd immunity? Modeling COVID-19 spread of Delta and Waning immunity. medRxiv 2021.09.12.21263451; doi: https://doi.org/10.1101/2021.09.12.21263451 (preprint).
• Fowlkes A. (2021) Effectiveness of covid-19 vaccines in preventing sars-cov-2 infection among frontline workers before and during b. 1.617. 2 (delta) variant predominance—eight us locations, December 2020–august 2021. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report, 70.
• Gallagher J. (2021) Covid: What’s the best way to top up our immunity? BBC News, August 21.
• Gazit S., Shlezinger R., Perez G. et al. (2021) Comparing SARS-CoV-2 natural immunity to vaccine-induced immunity: reinfections versus breakthrough infections. medRxiv 2021.08.24.21262415; doi: https://doi.org/10.1101/2021.08.24.21262415.
• Griffin J., Haddix M., Danza P. et al. (2021) SARS-CoV-2 infections and hospitalizations among persons aged ≥16 years, by vaccination status—Los Angeles County, California, May 1–July 25, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 70: 1170-1176.
• Havers F.P., Phm H., Taylor C.A. et al. (2021) COVID-19-associated hospitalizations among vaccinated and unvaccinated adults ≥18 years — COVID-NET, 13 states, January 1 — July 24, 2021. medRxiv (published online Aug 29.) (preprint). https://doi.org/10.1101/2021.08.27.21262356.
• Krause P.R., Fle­ming T.R., Peto R. et al. (2021) Considerations in boosting COVID-19 vaccine immune responses, The Lancet, September 13. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02046-8.
• Krause P.R., Fleming T.R., Longini I.M. et al. (2021) SARS-CoV-2 variants and vaccines. N Engl J Med, 385: 179–186.
• Pouwels K.B., Pritchard E., Matthews P.C. et al., the COVID-19 Infection Survey Team. (2021) Impact of Delta on viral burden and vaccine effectiveness against new SARS-CoV-2 infections in the UK. medRxiv 2021.08.18.21262237; doi: https://doi.org/10.1101/2021.08.18.21262237.
• Rosenberg E.S., Holtgrave D.R., Dorabawila V. et al. (2021) New COVID-19 Cases and Hospitalizations Among Adults, by Vaccination Status — New York, May 3–July 25, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 70: 1150–1155. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7034e1.
• Thompson M.G., Stenehjem E., Grannis S. et al. (2021) Effectiveness of COVID-19 vaccines in ambulatory and inpatient care settings. N Engl J Med. (published online Sept 8.)

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!