РЕЄСТРАЦІЯ ЯК ЗАПОРУКА ЯКОСТІ
Світлана Осадченко зазначила, що згідно із Законом України «Про лікарські засоби», застосування лікарських засобів в Україні допускається тільки після їх державної реєстрації. Під час державної реєстрації встановлюються якість, безпека та ефективність лікарських засобів. Фармацевтичний ринок України переважно представлений генеричними препаратами, тому в основному увагу акцентовано на глобальній якості. Адже генерик має відповідати за якістю оригінальному (референтному) лікарському засобу.
Експерти ДЕЦ під час державної реєстрації лікарських засобів здійснюють експертизу реєстраційних матеріалів щодо ефективності, безпеки, якості та керуються провідними фармакопеями та настановами з якості, які є адаптованими версіями документів Міжнародної ради з гармонізації (International Council for Harmonisation — ICH), затвердженими наказами МОЗ. ДЕЦ також має право безпосередньо користуватися оригінальними ІСН рекомендаціями при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів.
Відповідно до Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення (далі — Порядок), затвердженого наказом МОЗ від 26.08.2005 р. № 426, державна реєстрація починається з подачі до МОЗ заяви на отримання реєстраційного посвідчення на лікарський засіб.
Наступним етапом є подача реєстраційного досьє у форматі загального технічного документа (Common Technical Document — CTD). Одночасно з цим проводиться інспекція на відповідність виробництва стандартам належної виробничої практики (Good manufacturing practice — GMP). Порядком затверджені вимоги до матеріалів реєстраційного досьє, які стосуються ефективності, безпеки та якості. За результатами експертизи реєстраційного досьє ДЕЦ складає експертний висновок щодо ефективності, безпеки та якості, який розглядається під час засідань дорадчого органу ДЕЦ. За результатами засідань надаються рекомендації про можливість державної реєстрації лікарського засобу. У разі позитивних результатів висновку МОЗ ухвалює рішення про реєстрацію шляхом затвердження відповідного наказу.
ТИПИ ПРЕПАРАТІВ ДЛЯ РЕЄСТРАЦІЇ
Згідно з Порядком, існують наступні типи лікарських засобів, які подаються на державну реєстрацію, а саме: за повним автономним досьє, генеричний, гібридний, біосиміляр, лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням, лікарський засіб із фіксованою комбінацією, інформована згода, традиційний лікарський засіб, препарати-сироти. Незалежно від типу лікарського засобу проводиться спеціалізована експертиза з якості.
Основною складовою спеціалізованої експертизи є оцінка діючої речовини (активний фармацевтичний інгредієнт — АФІ), виробництва, фізико-хімічних властивостей, контролю АФІ і т.д.
Матеріали реєстраційного досьє повинні ґрунтуватися на отриманих і представлених наукових знаннях (але не на обсягах зібраних даних), які формують базу для реєстраційного досьє, обґрунтованого з наукової точки зору (ICH Q8, R2) і загальній оцінці ризиків (ICH Q9), які необхідні для його оцінки з боку регуляторних органів. Заявник/виробник лікарського засобу в матеріалах реєстраційного досьє надає результати своїх досліджень щодо якості лікарських засобів.
Якість лікарського засобу — це відповідність препарату своєму призначенню, тому вона не може бути перевірена в лікарському засобі, оскільки має бути закладена при його розробці.
На початку фармацевтичної розробки повинен бути визначений цільовий профіль якості лікарського засобу (quality target product profile — QTPP) — це попередній набір показників якості лікарського засобу, який повинен бути досягнутий для гарантії необхідної якості з урахуванням безпеки і ефективності визначеного лікарського засобу.
Фармацевтична розробка включає:
1. Відомості про компоненти лікарського засобу:
- діюча речовина (речовини): ідентифікація, фізико-хімічні та біологічні властивості (розчинність, вміст вологи, розмір часток, властивості кристалів, біологічна активність, біодоступність, стабільність, сумісність;
- допоміжні речовини: концентрація, характеристики, які впливають на стабільність, біодоступність, технологічність; сумісність між собою, безпека.
2. Відомості про розробку технологічного процесу:
- параметри технологічного процесу;
- опис рецептур і складу;
- вибір обладнання;
- критичні параметри виробництва, які необхідно контролювати;
- методи стерилізації;
- пакувальні матеріали;
- особливості технології виробництва зразків для клінічних випробувань;
- характеристики стійкості процесу;
- ризики, пов’язані з якістю, та інше.
3. Відомості про систему герметизації упаковки:
- вибір системи;
- вибір матеріалів для первинної упаковки;
- сумісність матеріалів упаковки з лікарською формою;
- відтворюваність точної дози (дозуючий пристрій) та інше.
Фармацевтична розробка нових лікарських засобів — трудомісткий та високовартісний процес, що може займати близько 8–15 років дослідження, який включає пошук нових фармакологічно-активних речовин з наступним вивченням їх лікарських властивостей, а також проведення доклінічних та клінічних досліджень.
Метою фармацевтичної розробки оригінального лікарського засобу є створення продукту з високою якістю та виробничим процесом, здатним забезпечити клінічну дію продукту, передбачену його дизайном.
Основні напрямки пошуку нових лікарських засобів, як правило, відбуваються шляхом проб та помилок, емпіричне вивчення біологічно-активних речовин, модифікація структур існуючих лікарських засобів, цілеспрямований синтез (синтез нових молекул (структур) з передбачуваною активністю, виявлення нових властивостей у відомих лікарських засобах шляхом спостереження за їх дією на різноманітні системи (антитромботична активність ацетилсаліцилової кислоти), створення композицій комбінованих препаратів. Основними стадіями розробки нового лікарського засобу є хімічна розробка, фармацевтична розробка, доклінічні дослідження, клінічні випробування (І–ІІІ фази), реєстрація лікарського засобу.
ПІДХОДИ ДО РОЗРОБКИ ГЕНЕРИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ
Розробка та виведення на ринок генеричних препаратів дозволяє підвищити доступність лікарських засобів як з точки зору можливості вибору, так і з точки зору ціни. Проте при цьому пацієнт має бути впевненим і точно знати, що він отримує ліки-копію, причому така копія за ефективністю, безпекою і якістю повністю відповідає оригіналу (інноваційному або референтному препарату). Досягнути цієї мети можна в єдиний спосіб — провести фармацевтичну розробку генеричного препарату в повній відповідності з вимогами регуляторних органів.
ОЦІНКА РИЗИКІВ ДЛЯ ЯКОСТІ
Ризики, які пов’язані з АФІ в генеричному препараті, залежать від рівня вивчення АФІ. Наприклад, чи вперше використовується в генеричному препараті, чи вже використовувався у складі зареєстрованих генериків. Адже ризики для якості перших вищі, ніж такі, які пов’язані з АФІ, що вже знаходилися на ринку протягом декількох років. Також через велику різноманітність лікарських форм оцінюються ризики, які з ними пов’язані.
Фіксовані комбінації в загальноприйнятих лікарських формах теж потребують проведення досліджень, які доповнюють вимоги для однокомпонентних препаратів (наприклад, дослідження сумісності).
Для мінімізації ризиків, пов’язаних із сумісністю, технологічністю, стабільністю й біоеквівалентністю генерика, варто використовувати такий самий, як і в референтному препараті, якісний і кількісний склад АФІ та якісну відповідність допоміжних речовин. При розробці лікарського засобу з фіксованою комбінацією діючої речовини необхідно врахувати склад однокомпонентних лікарських засобів.
Доповідач зазначила, що у 2016–2017 рр. в Україні працювала комісія з експертами ЄС в рамках співробітництва за участю Європейського банку реконструкції та розвитку щодо відповідності процесу державної реєстрації лікарських засобів в Україні законодавству та стандартам ЄС. За підсумками роботи комісія встановила, що законодавчі норми у сфері державної реєстрації лікарських засобів в Україні в основних аспектах відповідають вимогам ЄС. Так, гармонізовано вимоги до основних типів заяв, щодо якості, ефективності та безпеки, щодо наповнення матеріалів реєстраційного досьє.
ОСОБЛИВОСТІ ОРИГІНАЛЬНИХ ТА ГЕНЕРИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ
Надія Жукова повідомила, що оригінальний лікарський засіб — це препарат, що вперше у світі зареєстрований на основі повного комплекту документів щодо якості, безпеки та ефективності. Тобто для оригінального препарату проводився комплекс досліджень, на підставі яких визначено всі його властивості для того, щоб довести його якість, безпеку та ефективність. На підставі результатів цих досліджень створюється інструкція для медичного застосування. Після його реєстрації за ним продовжується нагляд, моніторинг і проводяться нові дослідження, результатом яких може стати нова інформація про безпеку або додаткові можливості.
Вона підкреслила, що оригінальний препарат завжди є референтним лікарським засобом при створенні генеричного препарату. У свою чергу, генеричний лікарський засіб — це копія оригінального препарату, який, як правило, з’являється на ринку після закінчення терміну патентного захисту на оригінальну молекулу.
Для генерика не потрібно проводити велику кількість різноманітних дороговартісних досліджень, адже їх вже провів власник оригінального препарату. Таким чином, генерик — це лікарський засіб, що має такий самий якісний та кількісний склад діючих речовин, таку саму лікарську форму, що й референтний препарат. А його біоеквівалентність з оригінальним препаратом доведена відповідними дослідженнями біодоступності.
Водночас законодавчо допускаються певні відхилення від оригінального, зокрема, діюча речовина може бути представлена в іншій хімічній модифікації. Важливо, щоб вони не відрізнялися з точки зору безпеки та ефективності. Також можливі відхилення генерика від оригінального препарату щодо його лікарської форми, а саме, форми негайного вивільнення вважаються однаковими лікарськими формами, якщо доведена їх біоеквівалентність. Такими лікарськими формами можуть бути розчини, сиропи, таблетки, капсули, суспензії негайного вивільнення.
Біоеквівалентність генерика з оригінальним препаратом підтверджується відповідними дослідженнями біодоступності. Також для доказу біоеквівалентності може бути застосована процедура біовейвер на підставі біофармацевтичної системи класифікації.
Тобто біоеквівалентність — це порівняння біодоступності двох препаратів. У контексті генерика це порівняння генеричного та оригінального препарату. Вони будуть еквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні або фармацевтично альтернативні, їх біодоступність, швидкість та ступінь абсорбції після введення в однаковій молярній дозі знаходяться в попередньо встановлених критеріях прийнятності.
Генерик вважатиметься біоеквівалентним оригінальному лікарському засобу, якщо в одиницю часу після прийому генеричного препарату в крові пацієнта виявлено дуже близьку концентрацію діючої речовини порівняно з такою оригінального лікарського засобу в такій самій ситуації.
Тобто мета встановлення біоеквівалентності — довести еквівалентність генеричного й оригінального препарату для того, щоб екстраполювати на генерик доклінічні та клінічні випробування, які вже проводилися для оригінального препарату. При доведенні біоеквівалентності порівнюють біодоступність, швидкість та ступінь абсорбції.
Існують ситуації, коли для доказу генеричності лікарського засобу достатньо довести тільки фармацевтичну еквівалентність. Це, як правило, ситуації, коли пацієнт отримує діючу речовину у складі лікарського засобу в розчиненому вигляді, тобто за відсутності вивільнення діючої речовини. Обраний підхід залежить від того, які лікарська форма та властивості діючої речовини.
Доповідач наголосила, що один генерик не є копією іншого генерика. Порівнюють завжди генерик і оригінальний препарат. Також некоректно вважати, що оригінальний препарат кращий, ніж генерик. Адже останній — це регуляторно доведена копія оригінального препарату. Тому якщо виконані всі регуляторні вимоги і якщо існує контроль за препаратом на ринку, проблем з генеричним лікарським засобом не повинно виникнути.
Також слід розуміти, що створення генерика — це єдина можливість наповнити ринок доступними лікарськими засобами з доведеною ефективністю, безпекою та якістю як в оригінального препарату.
Н. Жукова відзначила, що генерики доступніші за ціною не тому, що для них не проведено клінічних випробувань, як для оригінального препарату, а тому, що відомі властивості оригінального препарату перенесені на генерики, і доведено, що він є копією оригінального препарату. Тому фармацевт не повинен вводити в оману споживача, доносячи інформацію, що тільки оригінальний препарат може йому допомогти.
ЗАПИТАННЯ-ВІДПОВІДІ
Під час вебінару учасники активно ставили запитання, зокрема:
С. Осадченко відповіла, що цінова політика визначається заявником лікарських засобів, на неї впливають діюча речовина, лікарська форма. Оскільки діюча речовина для генеричного препарату, як правило, не виробляється, а закуповується. Тому ціна препарату залежить від регіону, в якому виробник придбав діючу речовину. Також на ціну можуть впливати технологія виробництва і ціна обладнання, закупленого для випуску генерика.
С. Осадченко наголосила, що допуск на ринок препарату можливий лише після його державної реєстрації, під час якої він оцінюється і щодо ефективності, безпеки та якості. Інформація про зареєстровані лікарські засоби розміщується в Державному реєстрі лікарських засобів. Відповідно, для того щоб переконатися в якості лікарського засобу, варто пересвідчитися в наявності інформації про нього у вищезгаданому реєстрі.
С. Осадченко відповіла, що можна порекомендувати заповнити про побічні реакції через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду — АІСФ.
Н. Жукова зазначила, що біодоступність — це швидкість і ступінь, з якими діюча речовина всмоктується, абсорбується з лікарською формою і стає доступною в місці її дії. Тобто коли пацієнт приймає препарат, він потрапляє в шлунково-кишковий тракт і вивільняється з лікарської форми, потім абсорбується. У цей же час проходять етапи метаболізму і вивільнення з організму — це все біодоступність препарату.
У свою чергу, препарати вважаються фармацевтично еквівалентними, якщо вони мають однакову діючу речовину і лікарську форму та подібні або однакові характеристики якості.
Препарати вважаються біоеквівалентними, коли вони фармацевтично еквівалентні та мають однакову біодоступність.
Н. Жукова повідомила наступне: якщо генерик випущено в таблетованій формі, а оригінальний препарат у формі капсул, то генерик може вважатися його копією, якщо обидва препарати належать до лікарських засобів негайного вивільнення і між ними доведена біоеквівалентність. Регуляторно передбачено, що препарати негайного вивільнення прирівнюються до однієї лікарської форми. Якщо ж обидва препарати належать до групи модифікованого вивільнення, то їх форми випуску мають бути однаковими.
Н. Жукова відповіла, що вони можуть відрізнятися за формою випуску, терміном придатності, візуально відрізнятися. Однак важливо, щоб це були однакова діюча речовина, порівнювані фармакотехнологічні характеристики і щоб була доведена генеричність або біоеквівалентність. Також може відрізнятися хімічна модифікація діючої речовини.
Коментарі